Termin penicylina stosowany w liczbie pojedynczej nie odnosi się do pojedynczego leku, ale do dużej grupy cząsteczek stosowanych w leczeniu licznych zakażeń bakteryjnych.
Odkrycie penicyliny
Odkrycie penicyliny przypisuje się lekarzowi i biologowi Alexanderowi Flemingowi.
W 1928 r. Fleming przeprowadził badania nad niektórymi bakteriami chorobotwórczymi, uprawiając je w specjalnych płytkach hodowlanych. Jedną z tych płytek skażono grzybem Penicillium notatum (obecnie znanym jako Penicillium chrysogenum ). Tym, co najbardziej uderzyło Fleminga, nie był fakt, że grzyb wyrósł w podłożu hodowlanym, ale fakt, że był w stanie zabić wszystkie bakterie, które były wokół niego, tworząc aurę hamowania wzrostu bakterii wokół do ich kolonii.
Fleming natychmiast zrozumiał, że działanie przeciwdrobnoustrojowe można przypisać substancji produkowanej przez ten sam grzyb i odizolować ją, próbując zidentyfikować tę konkretną substancję.
Po kilku próbach Flemingowi udało się w końcu wyizolować z grzyba rodzaj „soku” i nazwał go penicyliną .
Fleming podawał swoją penicylinę zwierzętom zakażonym tymi samymi bakteriami, które były wrażliwe na tę substancję in vitro i udało się osiągnąć pozytywne wyniki. Sukces osiągnięty u zwierząt skłonił Fleminga do podjęcia próby podawania penicyliny nawet pacjentom, którzy zachorowali na infekcje.
W 1929 r. Fleming postanowił opublikować swoje badania i wyniki swoich badań klinicznych. Niestety, z powodu szeregu niekorzystnych okoliczności i niemożności oczyszczenia penicyliny w taki sposób, aby uczynić ją użyteczną w pełnym bezpieczeństwie, a także na dużą skalę u mężczyzn, ten obiecujący środek przeciwdrobnoustrojowy został odłożony na bok.
Dziesięć lat później grupa angielskich chemików (w tym Abraham, Chain, Florey i Heatley) - po szeroko zakrojonych badaniach i różnych próbach - w końcu udało się wyizolować cenny antybiotyk. W 1941 r. Próby kliniczne zaczęły ustalać skuteczność i bezpieczeństwo penicyliny w zakażeniach u ludzi, aw 1943 r. Rozpoczęto jej produkcję na dużą skalę.
Ogólna struktura penicylin
Penicylina otrzymana z kultur P. notatum w rzeczywistości nie była pojedynczą cząsteczką, ale mieszaniną różnych związków, które różniły się ze względu na pewne zmiany w ich strukturze chemicznej. Przeprowadzone później badania wykazały ten fakt; ponadto odkryto, że - wprowadzając zmiany w składzie pożywki hodowlanej - można uzyskać różne cząsteczki.
Dokładniej, odkryto, że przez dodanie kwasu fenylooctowego do pożywki hodowlanej otrzymano penicylinę G (obecnie znaną jako benzylopenicylina ). Z drugiej strony, gdyby w pożywce hodowlanej występowały duże ilości kwasu fenoksyoctowego, otrzymano penicylinę V (obecnie znaną jako fenoksymetylopenicylina i uważana za protoplastę penicylin kwasoodpornych).
Odkryto również, że eliminując pewne elementy z pożywki hodowlanej grzyba, można uzyskać główne jądro wszystkich penicylin: kwas 6-aminopenicylanowy (lub 6-APA ).
6-APA zawiera w sobie farmakofor penicylin, czyli tę część cząsteczki, która nadaje aktywność antybiotykową tego typu lekom. Ten farmakofor jest pierścieniem β-laktamowym .
Dzięki odkryciu 6-APA możliwe było uzyskanie - syntetycznie - wielu nowych rodzajów penicylin, z których niektóre są nadal stosowane w terapii.
Jeśli chodzi o całkowicie naturalne penicyliny, jedynymi nadal używanymi w terapii są benzylopenicylina i fenoksymetylopenicylina.
wskazania
Do czego używa
Dzięki dostępności wielu różnych typów cząsteczek penicyliny są wskazane do leczenia szerokiej gamy zakażeń wywołanych przez wiele bakterii, zarówno Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych.
Mechanizm działania
Penicyliny wywierają działanie antybiotykowe poprzez hamowanie syntezy peptydoglikanu (ściany komórkowej bakterii).
Peptydoglikan jest polimerem składającym się z dwóch równoległych łańcuchów węglowodanów zawierających azot, połączonych ze sobą wiązaniami poprzecznymi między resztami aminokwasowymi. Te poprzeczne wiązania powstają dzięki szczególnemu enzymowi zwanemu transamidazą .
Penicyliny wiążą się z transammidazą, zapobiegając tworzeniu się wyżej wymienionych wiązań poprzecznych, tworząc w ten sposób słabe obszary w strukturze peptydoglikanowej, które prowadzą do lizy komórek iw konsekwencji śmierci samej komórki bakteryjnej.
Oporność na penicylinę
Niektóre rodzaje bakterii są odporne na penicyliny dzięki produkcji konkretnego enzymu, β-laktamazy . Enzym ten jest w stanie hydrolizować pierścień β-laktamowy penicylin, dezaktywując je.
Aby przezwyciężyć to zjawisko, penicyliny można podawać w połączeniu z innymi szczególnymi rodzajami cząsteczek, inhibitorami β-laktamazy . Związki te są w stanie hamować działanie enzymów bakteryjnych, dzięki czemu penicyliny mogą wykonywać swoje działanie terapeutyczne.
Jednakże oporność na antybiotyki jest spowodowana nie tylko wytwarzaniem tych enzymów przez bakterie, ale może być również spowodowana przez inne mechanizmy.
Te mechanizmy obejmują:
- Zmiany w strukturze celów antybiotykowych;
- Tworzenie i wykorzystanie szlaku metabolicznego innego niż ten hamowany przez lek;
- W ten sposób zmiany w przepuszczalności komórek dla leku utrudniają przejście lub adhezję antybiotyku do błony komórki bakteryjnej.
Rozwój oporności na antybiotyki znacznie wzrósł w ostatnich latach, głównie z powodu nadużyć i niewłaściwego ich stosowania.
Dlatego nawet klasa cząsteczek tak ogromnych i potężnych jak penicyliny, może stać się bardziej bezużyteczna i nieskuteczna każdego dnia z powodu ciągłego rozwoju wielu opornych szczepów bakteryjnych.
Klasyfikacja penicylin
Penicyliny są na ogół klasyfikowane zgodnie z ich drogą podawania, ich spektrum działania i ich właściwościami chemicznymi i fizycznymi.
Opóźnienie penicyliny
Te penicyliny występują w postaci soli i są stosowane pozajelitowo.
Solona forma leku pozwala na powolne uwalnianie wewnątrz organizmu po jego podaniu.
Ten rodzaj penicyliny stosuje się, gdy konieczne jest przedłużone uwalnianie leku, aby utrzymać stałe stężenie antybiotyku w osoczu w czasie.
Benzatyna i penicylina benzylopenicylowa należą do tej kategorii.
Trwałe kwasowo penicyliny
Penicyliny łatwo ulegają rozkładowi w środowisku kwaśnym, dlatego mogą również ulegać degradacji w żołądku. W rzeczywistości niektóre rodzaje penicylin muszą być podawane pozajelitowo, aby uniknąć ich degradacji.
Dokonując niewielkich zmian w strukturze chemicznej penicylin, możliwe jest uzyskanie stabilnych cząsteczek nawet w środowisku kwaśnym, co umożliwia podawanie doustne.
Wszystkie penicyliny stabilne pod względem kwasu pochodzą z fenoksymetylopenicyliny (penicyliny V). Należą do nich fenetylilina, propicylina, fenbenicylina i klometocylina .
Oporne penicyliny β-laktamazy
Jak sama nazwa wskazuje, penicyliny należące do tej kategorii są odporne na działanie β-laktamaz.
Ten typ penicyliny jest zwykle podawany pozajelitowo.
Do tej kategorii należą metycylina, nafcylina, oksacylina, kloksacylina, dikloksacylina i flukloksacylina .
Penicyliny o szerokim spektrum działania
Te penicyliny mają szerokie spektrum działania; dlatego są przydatne w leczeniu wielu rodzajów zakażeń.
Niektóre penicyliny należące do tej kategorii mogą być podawane doustnie, podczas gdy inne są podawane pozajelitowo, ale wszystkie są wrażliwe na bakteryjne β-laktamazy. Dlatego bardzo często penicyliny podaje się w połączeniu z inhibitorami β-laktamazy.
Ampicylina, piwampicylina, bakampicylina, metampicylina, amoksycylina, karbenicylina, karindacylina, karfecylina, mezlocylina, piperacylina, azlocylina, sulbenicylina, temocylina i tikarcylina należą do tej kategorii.
Inhibitory lact-laktamazy
Związki te nie są penicylinami, ale mają strukturę chemiczną bardzo podobną do 6-APA. Są w stanie hamować bakteryjne β-laktamazy, zapobiegając w ten sposób degradacji penicylin i umożliwiając im wykonywanie ich działania terapeutycznego. Ponadto mają również słabe działanie przeciwbakteryjne.
Kwas klawulanowy, sulbaktam i tazobaktam są inhibitorami β-laktamazy.
Alergia na penicylinę
Penicyliny to klasa leków, które mogą łatwo wywoływać reakcje alergiczne. Ogólnie rzecz biorąc, reakcje te mają charakter łagodny i opóźniony i mogą występować w postaci wysypek i świądu.
Bardzo rzadko nietolerancja objawia się w sposób ostry i ciężki, ale - jeśli to nastąpi - lek należy natychmiast przerwać.
U pacjentów z ostrą i ciężką nietolerancją penicyliny w wywiadzie, leczenie innymi typami antybiotyków β-laktamowych (takimi jak na przykład leczenie oparte na cefalosporynach) jest również przeciwwskazane.
Jednakże mogą zdarzyć się przypadki, w których osoby uświadamiają sobie penicyliny bez ich wiedzy; może się to zdarzyć w przypadku przyjmowania pokarmów lub leków zanieczyszczonych tymi antybiotykami.
Penicyliny powinny być przygotowywane w osobnych roślinach i odmienne od tych stosowanych do produkcji innych leków, aby uniknąć przypadkowego skażenia i możliwego uczulenia osób, które następnie przyjmą skażony lek.
Jednak jeśli chodzi o żywność, zwierzęta, którym podawano antybiotyki, powinny zaprzestać przyjmowania leku na długi czas, zanim zostaną przeznaczone do spożycia przez ludzi.
W przypadku alergii na penicyliny można podawać alternatywne antybiotyki, takie jak erytromycyna ( prekursor antybiotyków makrolidowych ) lub klindamycyna (antybiotyk należący do klasy linozamidów ).
