narkotyki

IMAO: Inhibitory monoaminooksydazy

Depresja i neuroprzekaźniki

Depresja jest poważną chorobą psychiczną, która dotyka wiele osób. Wiąże się z nastrojem, umysłem i ciałem pacjentów, którzy czują się beznadziejni i odczuwają desperację, bezużyteczność i niezdolność.

Sformułowano wiele hipotez dotyczących możliwej przyczyny depresji. Jedną z nich jest hipoteza monoaminergiczna . Zgodnie z tą hipotezą depresja byłaby spowodowana niedoborem monoaminergicznych neuroprzekaźników (a zatem monoamin ), takich jak serotonina (lub 5-HT), noradrenalina (lub NA) i dopamina (lub DA). Dlatego terapia przeciwdepresyjna musi mieć na celu jakoś pokonanie niedoboru tych neuroprzekaźników.

Neuroprzekaźniki są syntetyzowane w obrębie presynaptycznego zakończenia nerwu, przechowywane w pęcherzykach i wreszcie uwalniane do ściany synaptycznej (przestrzeni między presynaptycznym i postsynaptycznym zakończeniem nerwu) w odpowiedzi na pewne bodźce.

Po uwolnieniu z osadów, monoaminy oddziałują z ich receptorami - zarówno presynaptycznymi, jak i postsynaptycznymi - w celu wykonywania ich aktywności biologicznej.

W ten sposób możliwa jest transmisja impulsu nerwowego z jednego neuronu do drugiego.

Po wykonaniu swoich funkcji monoaminy są zbierane przez określone transportery i przywracane do presynaptycznego zakończenia nerwów.

W tym momencie interferują oksydazy monoaminowe (lub MAO), które są enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm i degradację monoamin .

Inhibitory monoaminooksydazy (lub MAOI) są zdolne do blokowania tych enzymów; w ten sposób wzrasta stężenie - w konsekwencji aktywność - neuroprzekaźników monoaminergicznych. Ten wzrost powoduje poprawę stanu depresyjnego.

historia

Odkrycie MAOI było przypadkiem dzięki rozwojowi pochodnych leku stosowanego w leczeniu gruźlicy, izoniazydu (hydrazydu kwasu nikotynowego).

Iproniazid - struktura chemiczna

Pierwszym analogiem izoniazydu do syntezy był iproniazyd . Podczas faz badań klinicznych tej pochodnej stwierdzono znaczną poprawę nastroju u pacjentów cierpiących na gruźlicę. Hiproniazyd okazał się jednak toksyczny dla wątroby w dawkach terapeutycznych niezbędnych do uzyskania zarówno działania przeciwgruźliczego, jak i przeciwdepresyjnego.

Odkrycie przeciwdepresyjnego działania hiproniazydu dało jednak impuls do poszukiwania nowych inhibitorów monoaminooksydazy. Impuls ten doprowadził do syntezy pochodnych hydrazyny i pochodnych niehydrazynowych o mniejszej toksyczności niż hiproniazyd.

klasyfikacja

Klasyfikację inhibitorów oksydazy monoaminowej można przeprowadzić zasadniczo na dwa sposoby.

Pierwszy podział to taki, który dzieli IMAO na:

  • Pochodne hydrazyny, takie jak fenelzyna;
  • Nie-hydrazynowe pochodne, takie jak tranicylpromina, klorgilina i selegilina.

Druga klasyfikacja opiera się na selektywności lub w inny sposób różnych izoform oksydaz monoaminowych.

W rzeczywistości znamy dwie izoformy MAO, oksydazy monoaminowe typu A (MAO-A) i typ B (MAO-B).

MAO-A i MAO-B różnią się swoistością wobec pewnych substratów i różnym rozmieszczeniem w tkankach organizmu. Na podstawie tego podziału możemy zatem odróżnić:

  • Nieselektywne i nieodwracalne inhibitory MAO, takie jak fenelzyna i tranicylpromina;
  • Selektywne i odwracalne inhibitory MAO-A, takie jak moklobemid;
  • Selektywne i odwracalne inhibitory MAO-B, takie jak selegilina. Jednakże lek ten nie jest tak bardzo stosowany w leczeniu depresji, ale w terapii choroby Parkinsona, która charakteryzuje się zmniejszoną centralną transmisją dopaminergiczną w obszarach czarnusznych.

Mechanizm działania

Oksydazy monoaminowe są enzymami występującymi głównie w tkankach nerwowych, wątrobie i płucach.

Ich zadaniem jest katalizowanie deaminacji oksydacyjnej (tj. Eliminacja grup aminowych) niektórych endogennych substratów (monoamin), w tym adrenaliny, noradrenaliny, serotoniny, dopaminy, tyraminy i fenyloetyloaminy.

Jak wspomniano, znane są dwie izoformy oksydaz monoaminowych, MAO-A i MAO-B, które różnią się swoistością względem poszczególnych monoamin i ich dystrybucją w różnych tkankach.

  • MAO-A są bardziej selektywne dla metabolizmu noradrenaliny i serotoniny.

  • Z drugiej strony MAO-B wykazuje większą selektywność w metabolizmie tyraminy i dopaminy.

Inne monoaminy są metabolizowane przez obie izoformy.

Niezależnie od rodzaju izoform enzymatycznych, które są hamowane, mechanizm działania MAOI jest zawsze taki sam. Leki te są w stanie hamować oksydazy monoaminowe, zapobiegając metabolizmowi i degradacji endogennych monoamin.

Jeśli monoaminy nie są metabolizowane, ich stężenie wzrasta; dlatego też wzrasta ich aktywność biologiczna. Prowadzi to do poprawy patologii depresyjnej.

Jednak przed podjęciem działania farmakologicznego MAOI mogą potrzebować pierwszego okresu utajenia, od kilku dni do kilku miesięcy.

Z drugiej strony, po uruchomieniu, działanie przeciwdepresyjne może trwać nawet tygodnie po zaprzestaniu terapii.

wskazania

Do czego używa

IMAO są wskazane do leczenia pacjentów cierpiących na atypową depresję i do leczenia pacjentów, którzy nie reagują na inne terapie lekowe.

Obecnie inhibitory monoaminooksydazy rzadko są lekami pierwszego wyboru.

MAOI są również stosowane jako leki poza etykietą (tj. Leki, dla których dowody naukowe sugerują ich stosowanie nawet w patologiach nie wskazanych wyraźnie w ulotce ilustracyjnej), w leczeniu:

  • Bulimia, która ma cechy podobne do atypowej depresji;
  • Zaprzestanie kokainy (w szczególności stosuje się fenelzynę);
  • Koszmary nocne;
  • Zespół stresu pourazowego;
  • W niektórych postaciach migreny odporna na inne terapie;
  • Sezonowe zaburzenia afektywne;
  • Ataki paniki.

interakcje

Główne interakcje nieodwracalnych inhibitorów MAO są przede wszystkim tymi, które ustalono w przypadku niektórych produktów spożywczych .

Spożywanie niektórych rodzajów żywności - zawierających duże ilości tyraminy i tryptofanu - w połączeniu z terapią MAOI może w rzeczywistości powodować nadciśnienie z powodu wzmocnienia sygnału tyraminy.

Nasilenie i konsekwencje tych interakcji różnią się jednak w zależności od osoby; mogą to być tylko niewielkie wzrosty ciśnienia tętniczego krwi lub szybki i gwałtowny wzrost ciśnienia krwi. Pacjenci, którzy doświadczają tych efektów, są jednak bardziej narażeni na atak serca lub krwawienie do mózgu.

Pacjenci powinni unikać spożywania pokarmów białkowych, które mogły ulec częściowej degradacji w wyniku starzenia, palenia, fermentacji, trawienia i / lub zanieczyszczenia bakteryjnego. Spośród tych produktów, które spotykamy:

  • Sery, takie jak - na przykład - Cheddar lub Camembert;
  • Duchy ;
  • Ryby konserwowane w occie ;
  • Mięso, takie jak - na przykład - wędzone lub pikantne salami;
  • Owoce, takie jak - na przykład - rodzynki;
  • Produkty mleczne i warzywa, takie jak jogurt, fermentowane ekstrakty, strąki i twaróg, sos sojowy i awokado;
  • Czekolada .

Pacjenci otrzymujący nieodwracalne IMAO muszą zatem zwracać szczególną uwagę na swoją dietę. W rzeczywistości nieodwracalne zahamowanie wątrobowego i jelitowego MAO-A powoduje, że tyramina przyjęta z dietą nie ulega degradacji, co zwiększa jej koncentrację i zwiększa ryzyko przełomu nadciśnieniowego.

Z drugiej strony, odwracalne inhibitory MAO-A nie tworzą bardzo silnych wiązań z enzymem i mogą być łatwo zastąpione przez tyraminę. Z tego powodu nie jest konieczne nakładanie ograniczeń dietetycznych u pacjentów przyjmujących tego typu leki.

MAOI mogą również wzmacniać działanie leków, takich jak środki zmniejszające przekrwienie błony śluzowej nosa, barbiturany, środki znieczulające ogólne i leki sympatykomimetyczne.

Efekty uboczne

Główne skutki uboczne nieselektywnych inhibitorów MAO to:

  • mieszanie;
  • bezsenność;
  • Trudności ze snem;
  • Częste budzenie w nocy;
  • zawroty głowy;
  • Niedociśnienie ortostatyczne (tj. Ostry spadek ciśnienia krwi podczas przechodzenia z pozycji leżącej lub siedzącej do pozycji wyprostowanej);
  • Suche usta;
  • Drżenie, zwłaszcza rąk i rąk;
  • omdlenia;
  • kołatanie serca;
  • tachykardia;
  • ból głowy;
  • zamieszanie;
  • Podniecenie, które może wywołać niepokój;
  • słabość;
  • Zaburzenia żołądkowo-jelitowe;
  • zaparcia;
  • obrzęk;
  • Zwiększona masa ciała;
  • Dysfunkcje seksualne.