Cisplatyna jest lekiem do chemioterapii należącym do klasy środków alkilujących . Jest uważany za silny środek przeciwnowotworowy, tak bardzo, że znajduje się na liście podstawowych leków opracowanych przez Światową Organizację Zdrowia;
Wskazania terapeutyczne
Cisplatynę można stosować samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi w leczeniu różnych typów nowotworów, w tym:
- Rak jajnika, zaawansowany lub przerzutowy;
- Rak pęcherza moczowego, zaawansowany lub przerzutowy;
- Rak jądra, zaawansowany lub przerzutowy;
- Drobnokomórkowy i niedrobnokomórkowy rak płuc, zaawansowany lub przerzutowy;
- Zaawansowany i przerzutowy rak płaskonabłonkowy głowy i szyi.
Cisplatyna jest szczególnie skuteczna w leczeniu raka jąder: jeśli jest stosowana w połączeniu z bleomycyną (antybiotyk cytotoksyczny) lub winblastyną (środek antymitotyczny), szanse na powrót do zdrowia znacznie się zwiększają.
Cisplatynę można również stosować w połączeniu z terapią Auger, szczególnym rodzajem radioterapii, która wykorzystuje niskoenergetyczne wiązki elektronów do napromieniowania złośliwych komórek tworzących guz.
Przeprowadzone badania i skuteczność kliniczna
1. Terapia skojarzona cisplatyną w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca
Cisplatyna jest często stosowana w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.
To badanie przeprowadzono w celu ustalenia skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonych z pemetreksedem, docetakselem i cisplatyną.
Wykonano ją u 97 pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Pacjentów podzielono na dwie grupy; jednej grupie podano cisplatynę w skojarzeniu z pemetreksedem (środek antymetabolitowy ), podczas gdy drugiej grupie podano cisplatynę w skojarzeniu z docetakselem (środek antymitotyczny ).
Badanie wykazało, że obie strategie terapeutyczne mają taką samą skuteczność. Leczenie pemetreksedem i cisplatyną wykazało jednak znacznie mniejszą częstość występowania działań niepożądanych - takich jak leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, nudności i wymioty - w porównaniu z leczeniem docetakselem.
2. Terapia skojarzona cisplatyną, fluorouracylem i emulsją elemi w leczeniu zaawansowanego raka żołądka
Elemi to oleożywica otrzymywana przez rzeźbienie pnia roślin należących do rodziny Burseraceae .
W tym badaniu 64 pacjentów - cierpiących na zaawansowany rak żołądka - poddano terapii skojarzonej opartej na cisplatynie i fluorouracylu, do której dodano doustne podawanie emulsji elemi. Badanie wykazało, że połączenie lek-emulsja może znacznie poprawić skuteczność leczniczą terapii bez zwiększania działań niepożądanych. W rzeczywistości w przypadku leczenia cisplatyną i fluorouracylem roczny wskaźnik przeżycia wynosił 45%; jednak dodając emulsję, wskaźnik przeżycia wydaje się wzrastać do 56%.
3. Łagodzenie skutków ubocznych podawanych przez cisplatynę po przyjęciu oleju z wetywerii
Stosowanie cisplatyny, pomimo jej skuteczności, jest ograniczone ze względu na ciężkie skutki uboczne, które powoduje.
Celem tego badania było zbadanie ochronnego działania oleju Java z wetywerii . Ocenę przeprowadzono na myszach Swiss albino, którym podawano olej wetiwerowy doustnie przez siedem dni przed podaniem cisplatyny. Po tym okresie podawano lek. Badanie wykazało znaczące osłabienie toksyczności nerkowej i mielosupresji indukowanej cisplatyną. Niniejsze badanie podkreśla zatem interesujące właściwości ochronne oleju wetiwerowego wobec działań niepożądanych wywołanych leczeniem cisplatyną.
ostrzeżenia
Cisplatynę należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarza specjalizującego się w podawaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.
Lek jest pakowany w ciemnych butelkach jako światłoczuły; dlatego musi być trzymany z dala od światła.
Cisplatyna jest w stanie reagować z metalicznym glinem, tworząc czarny osad platyny. Dlatego lek należy podawać bez użycia igieł, strzykawek i cewników zawierających aluminium.
Przed, w trakcie i po całym okresie terapii należy monitorować funkcje nerek, wątroby, krwiotwórcze (ilość krwinek) i elektrolity w surowicy (wapń, magnez, sód, potas).
interakcje
Podawanie cisplatyny w połączeniu z innymi substancjami nefrotoksycznymi (tj. Toksycznymi dla nerek) - takimi jak na przykład cefalosporyny, aminoglikozydy lub środki kontrastowe - zwiększa działanie toksyczne na nerki.
Podczas i po leczeniu cisplatyną zaleca się ostrożne stosowanie innych leków wydalanych głównie przez nerki.
Jednoczesne podawanie leków ototoksycznych (toksycznych dla ucha) - takich jak aminoglikozydy i diuretyki pętlowe - może nasilać toksyczność cisplatyny do ucha.
Ifosfamid (środek alkilujący przeciwnowotworowy ) może zwiększać ryzyko utraty słuchu z powodu leczenia cisplatyną.
Jednoczesne stosowanie leków mielosupresyjnych lub radioterapii może nasilać mielosupresyjne działanie cisplatyny.
Jeśli cisplatyna jest podawana w połączeniu z winblastyną lub bleomycyną, może powodować zjawisko Raynauda.
Jednoczesne podawanie cisplatyny i docetakselu może wywoływać skutki neurotoksyczne (toksyczne dla układu nerwowego), które są bardziej nasilone niż te wywołane przez jednorazowe użycie dwóch leków.
Skuteczność cisplatyny można zmniejszyć, przyjmując niektóre środki chelatujące, takie jak na przykład penicylamina .
Efekty uboczne
Działania niepożądane związane z podawaniem cisplatyny mogą się różnić w zależności od podanej dawki i od tego, czy lek jest stosowany samodzielnie, czy w skojarzonej chemioterapii. Ponadto istnieje duża zmienność odpowiedzi nawet między jedną osobą a drugą.
Poniżej przedstawiono niektóre z działań niepożądanych leczenia cisplatyną.
nefrotoksyczność
Cisplatyna jest bardzo nefrotoksyczna (toksyczna dla nerek), szczególnie u pacjentów z istniejącą wcześniej niewydolnością nerek. Nefrotoksyczność cisplatyny jest ograniczającym dawkę efektem ubocznym : oznacza to, że ten rodzaj toksyczności zmniejsza dawkę leku, którą można podać pacjentowi.
neurotoksyczności
Neurotoksyczność powodowana przez cisplatynę jest zależna od dawki, tj. Wzrasta wraz ze wzrostem przyjmowania leku. Może się objawiać początkiem parestezji (utrata wrażliwości na kończyny lub inne obszary ciała), arefleksją (całkowita utrata odruchów) i utratą propriocepcji, tj. Utratą zdolności do postrzegania i rozpoznawania pozycji własnego ciała w przestrzeń.
Regularne kontrole neurologiczne należy przeprowadzać podczas i po leczeniu cisplatyną.
ototoksyczność
Zwykle występuje w postaci szumu w uszach (gwizdy, brzęczenie, szelest lub pulsowanie w uchu) i / lub z utratą słuchu . Utrata słuchu może być jednostronna lub obustronna, a przy powtarzanych dawkach ma tendencję do nasilania się. Nie ma skutecznych metod leczenia, które mogłyby zapobiec temu efektowi ubocznemu, które mogą być bardziej wyraźne u dzieci niż u dorosłych.
Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną oraz pomiędzy jednym podaniem a drugim należy przeprowadzić dokładną kontrolę audiometryczną.
Zahamowanie czynności szpiku kostnego
Cisplatyna może wywoływać mielosupresję, która ma za zadanie hamowanie szpiku kostnego . Ta supresja powoduje zmniejszenie hematopoezy (zmniejszona synteza komórek krwi).
Zmniejszona synteza krwinek może prowadzić do:
- niedokrwistość (zmniejszona ilość hemoglobiny we krwi);
- leukopenia (zmniejszona liczba białych krwinek), w konsekwencji zwiększona podatność na skurcze infekcji ;
- małopłytkowość (zmniejszona liczba płytek krwi) ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.
Zahamowanie czynności szpiku jest zależnym od dawki działaniem niepożądanym.
Nudności i wymioty
Cisplatyna jest silnym emetogenem (wywołuje wymioty) i - o ile nie podano leków przeciwwymiotnych (antivomito) - ten efekt uboczny pojawia się prawie zawsze.
Ogólnie, aby zapobiec temu efektowi, środki przeciwwymiotne (takie jak na przykład ondansentron ) stosuje się w połączeniu z kortykosteroidami (takimi jak na przykład deksametazon ).
Zaburzenia elektrolityczne
Cisplatyna może powodować hipomagnezemię, hipokaliemię i hipokalcemię, lub - odpowiednio - zmniejszenie stężenia magnezu, potasu i wapnia we krwi.
Zaburzenia serca
Leczenie cisplatyną może powodować zaburzenia rytmu serca, w tym bradykardię i tachykardię . W szczególności efekty te obserwowano, gdy cisplatynę stosuje się w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi.
Może wystąpić nadciśnienie, aw niektórych przypadkach zawał mięśnia sercowego może wystąpić nawet kilka lat po zakończeniu terapii.
Patologie naczyniowe
Bardzo często zapalenie żył może wystąpić w miejscu wstrzyknięcia cisplatyny.
Może również wystąpić niedokrwienie mózgu lub mięśnia sercowego .
Zaburzenia układu oddechowego
Duszność, niewydolność oddechowa i, w niektórych przypadkach, zapalenie płuc może wystąpić po leczeniu cisplatyną.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Cisplatyna może powodować zmiany w czynności wątroby i wzrost poziomu transaminaz we krwi (enzymów stosowanych jako wskaźniki do wykrywania możliwego uszkodzenia wątroby) i bilirubiny (żółty pigment zawarty w żółci, wytwarzany przez katabolizm hemoglobiny).
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Rumień, wrzody i wysypki mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia cisplatyny. Ponadto może wystąpić łysienie .
Mechanizm działania
Cisplatyna - podobnie jak wszystkie czynniki alkilujące - jest w stanie tworzyć wiązania z dwiema niciami tworzącymi DNA.
DNA składa się z dwóch połączonych ze sobą nici tworząc podwójną helisę.
DNA składa się z wielu monomerów, zwanych nukleotydami. Istnieją 4 typy nukleotydów: adenina (A), guanina (G), cytozyna (C) i tymina (T), które łączą się z ekskluzywnymi parami AT (adenina-tymina) i CG (cytozyna-guanina) utrzymywanych razem wiązaniami wodorowymi,
Sekwencja zasad obecnych wzdłuż cząsteczki DNA niesie informację genetyczną.
Podwójna nić DNA składa się z czterech podstawowych jednostek zwanych zasadami azotowymi : te cząsteczki to cytozyna, tymina, adenina i guanina. Cisplatyna wykonuje swoje działanie cytotoksyczne przez wiązanie z atomem azotu obecnym w strukturze guaniny, ale jest również zdolna do tworzenia wiązań z adeniną. Wiązanie cisplatyny do nici DNA zapobiega jej transkrypcji i replikacji, potępiając komórki w celu spełnienia mechanizmu programowanej śmierci komórki ( apoptozy ).
Sposób użycia - Dawkowanie
Cisplatyna jest klarowną, jasnożółtą cieczą. Podawanie odbywa się zwykle przez infuzję dożylną trwającą 6-8 godzin.
Podawana dawka cisplatyny zależy od rodzaju nowotworu, który ma być leczony i od tego, czy lek jest stosowany samodzielnie czy w połączeniu z innymi lekami.
Monoterapia
Monoterapia cisplatyną może być podawana na dwa różne sposoby:
- Pojedyncza dawka w ilości od 50 do 120 mg / m2 powierzchni ciała co 3-4 tygodnie;
- Dawki podzielono na ilość w zakresie od 15 do 20 mg / m2 na dobę, przez pięć kolejnych dni, co 3-4 tygodnie.
Dawki te można podawać zarówno dorosłym, jak i dzieciom.
Chemoterapia skojarzona
Jeśli cisplatyna jest stosowana w chemioterapii skojarzonej, podawaną dawkę należy zmniejszyć. Zazwyczaj zazwyczaj stosowana dawka wynosi 20 mg / m2 lub więcej, podawana w pojedynczej dawce, co 3-4 tygodnie.
W przypadku leczenia raka szyjki macicy cisplatyna jest zwykle stosowana w połączeniu z radioterapią. W takim przypadku zwykle stosowana dawka wynosi 40 mg / m2 na tydzień przez sześć tygodni.
Ze względu na toksyczny wpływ cisplatyny na nerki, podawana dawka powinna być zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Aby uniknąć lub przynajmniej ograniczyć uszkodzenie nerek spowodowane przez cisplatynę, pacjentów należy uwodnić roztworami zawierającymi chlorki. Diuretyki solankowe lub mannitolowe można podawać w celu promowania dalszego wydalania leku podczas i po terapii.
Ciąża i karmienie piersią
Nie ma wystarczających danych na temat stosowania cisplatyny przez kobiety w ciąży, ale podejrzewa się, że może powodować poważne wady wrodzone.
Badania na zwierzętach wykazały jednak toksyczny wpływ na reprodukcję i rakotwórczość przez łożysko . Cisplatyna może zatem być toksyczna dla płodu po podaniu kobiecie w ciąży, dlatego zdecydowanie zaleca się unikanie jej stosowania.
Obie płcie powinny zachować środki ostrożności, aby uniknąć ciąż podczas leczenia cisplatyną i przez co najmniej sześć miesięcy po jego zakończeniu.
Ponieważ cisplatyna jest również wydalana z mlekiem matki, nie jest zalecana do karmienia piersią.
Przeciwwskazania
Stosowanie cisplatyny jest przeciwwskazane u pacjentów uczulonych na sam lek lub na inne związki zawierające platynę.
Cisplatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z mielosupresją, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek iu odwodnionych pacjentów. Jest również przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami słuchu.
Odkrycie cisplatyny
Podobnie jak wiele odkryć, które zrewolucjonizowały świat chemii i medycyny, odkrycie cytotoksycznego działania cisplatyny nastąpiło również przypadkowo.
Pierwotnie cisplatyna została po raz pierwszy opisana w 1845 r. Przez włoskiego chemika Michele Peyrone i przez długi czas była znana jako „chlorek Peyrone”.
Doświadczenie przeprowadzono na kulturach bakteryjnych Escherichia coli inkubowanych w pożywce hodowlanej zawierającej chlorek amonu (niezbędny do wzrostu bakterii) wewnątrz komory zawierającej dwie elektrody platynowe.
Naukowcy zauważyli, że po zastosowaniu pola elektrycznego replikacja bakteryjna zatrzymała się. Wzrost bakterii nie został przerwany, ale te nie rosły normalnie, ale raczej nieprawidłowo. Naukowcy wywnioskowali, że poprzez zastosowanie pola elektrycznego wytwarzane są związki chemiczne, które mogą zmieniać wzrost bakterii i blokować replikację. Badania Rosenberga trwały, dopóki nie zrozumiał, że działanie cytotoksyczne było spowodowane tworzeniem kompleksu metaloorganicznego: cisplatyny .
Następnie przeprowadzono liczne badania w celu oceny potencjału cisplatyny w leczeniu nowotworów.
W grudniu 1978 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła stosowanie cisplatyny w leczeniu raka jąder i jajników, aw następnym roku została zatwierdzona w innych krajach europejskich.
