badanie krwi

neutropenia

ogólność

Neutropenia to zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych krążących we krwi. Jeśli jest ciężki, ten stan zwiększa podatność na zakażenie.

Neutropenia może zależeć od wielu przyczyn, takich jak na przykład choroby krwi, niedobory witamin, narażenie na czynniki toksyczne, stosowanie niektórych leków i reakcje immunologiczne.

Istnieją również formy neutropenii o charakterze rodzinnym (związane ze zmianami genetycznymi) i idiopatyczne (których przyczyna nie jest znana).

Neutropenia zwykle pozostaje bezobjawowa do momentu rozwinięcia się stanu zakaźnego. Wynikające z tego objawy mogą się różnić, ale gorączka jest zawsze obecna podczas najpoważniejszych zakażeń.

Diagnoza jest dokonywana poprzez ocenę morfologii krwi z formułą leukocytów; ważne jest jednak również zidentyfikowanie przyczyny źródłowej, aby w miarę możliwości poprawić sytuację i ustalić najbardziej odpowiednie leczenie.

W przypadku znacznej neutropenii konieczne jest natychmiastowe rozpoczęcie empirycznej antybiotykoterapii o szerokim spektrum działania.

Leczenie może również obejmować podawanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i przyjęcie środków wsparcia.

Co to są neutrofile?

Neutrofile stanowią 50-80% populacji leukocytów (zestaw białych krwinek obecnych we krwi).

W warunkach fizjologicznych te komórki odpornościowe odgrywają kluczową rolę w mechanizmach obronnych organizmu przeciwko obcym czynnikom, zwłaszcza zakaźnym.

Neutrofile są zdolne do działania fagocytozy, tj. Absorbują i trawią mikroorganizmy i anomalne cząstki obecne we krwi i tkankach. Ich funkcje są doskonale połączone i zintegrowane z funkcjami układu monocytów-makrofagów i limfocytów.

Krew osobnika dorosłego zwykle zawiera od 3000 do 7000 neutrofili na mikrolitr. Organem, który wytwarza te komórki, jest szpik kostny, w którym komórki macierzyste namnażają się i różnicują w morfologicznie rozpoznawalne elementy, takie jak mieloblasty. Poprzez serię procesów dojrzewania stają się granulocytami (zdefiniowanymi dla obecności w ich cytoplazmie pęcherzyków zawierających kompleksy enzymatyczne zorganizowane w dobrze widocznych granulkach).

Nowo utworzone neutrofile krążą we krwi przez 7-10 godzin, aby migrować do tkanek, gdzie żyją tylko przez kilka dni.

Ryzyko infekcji

Minimalna wartość granulocytów obojętnochłonnych uważanych za normalne wynosi 1500 na mikrolitr krwi (1, 5 x 109 / l).

Nasilenie neutropenii jest bezpośrednio związane ze względnym ryzykiem zakażeń, które jest tym większe, im większa liczba neutrofili na mikrolitr zbliża się do zera.

Neutropenia zależy, w każdym przypadku, od bezwzględnej liczby neutrofili, określonej przez pomnożenie całkowitej liczby białych krwinek przez procent neutrofili i ich prekursorów.

W oparciu o obliczoną w ten sposób wartość, możliwe jest podzielenie neutropeni na:

  • Łagodny (neutrofile = 1000 do 1500 / mikrolitr krwi);
  • Umiarkowane (neutrofile = 500 do 1000 / mikrolitr);
  • Poważne (neutrofile <500 / mikrolitr);

Gdy liczba zmniejsza się do wartości niższych niż 500 / mikrolitr, endogenna flora bakteryjna (taka jak obecna w jamie ustnej lub na poziomie jelit) może powodować infekcje.

Jeśli wartość neutrofili spadnie powyżej 200 / mikrolitr, odpowiedź zapalna może być nieskuteczna lub nieobecna.

Najbardziej skrajną postacią neutropenii jest agranulocytoza .

przyczyny

Neutropenia może zależeć od następujących mechanizmów fizjopatologicznych:

  • Wada wytwarzania granulocytów obojętnochłonnych : może to być ekspresja niedoboru żywieniowego (np. Witaminy B12) lub nowotworowej orientacji hematopoetycznej komórki macierzystej (np. Mielodysplazja i ostra białaczka).

    Ponadto brak lub zmniejszenie produkcji neutrofili może być skutkiem zmian genetycznych (jak dzieje się w kontekście różnych zespołów wrodzonych), uszkodzenia komórki macierzystej (aplazji szpikowej) lub zastąpienia tkanki krwiotwórczej przez komórki nowotworowe ( np. choroby limfoproliferacyjne lub guzy lite).

  • Rozkład nieprawidłowości : może wystąpić z powodu nadmiernego napadu w śledzionie krążących neutrofili; typowym przykładem jest hipersplenizm charakterystyczny dla przewlekłych chorób wątroby.
  • Zmniejszone przeżycie z powodu zwiększonego zniszczenia lub zwiększonego wykorzystania : marginalizacja w tkankach i sekwestracja neutrofili rozpoznaje różne rodzaje (np. Leki, infekcje wirusowe, idiopatyczne, choroby autoimmunologiczne itp.).

Ostra i przewlekła neutropenia

Neutropenia może mieć krótki lub długi czas trwania.

  • Ostra neutropenia występuje w ciągu kilku godzin lub kilku dni; forma ta rozwija się głównie wtedy, gdy użycie neutrofili jest szybkie i brakuje ich produkcji.
  • Przewlekła neutropenia trwa przez miesiące lub lata i zasadniczo wynika ze zmniejszonej produkcji lub nadmiernej sekwestracji neutrofili śledziony.

klasyfikacja

Neutropeny można podzielić na:

  • Neutropenie z powodu wewnętrznych defektów komórek szpikowych lub ich prekursorów;
  • Neutropenie z nabytych przyczyn (tj. Z powodu czynników zewnętrznych do mieloidalnych komórek progenitorowych).

Klasyfikacja neutropenii

Neutropenia z wad wewnętrznych

  • Ciężka wrodzona neutropenia (lub zespół Kostmanna)
  • Łagodna rodzinna neutropenia z Gänsslen
  • Ciężka rodzinna neutropenia Hitziga
  • Dysgeneza siatkówki (neutropenia alinfocytowa)
  • Zespół Shwachmana-Diamonda-Oskiego
  • Rodzinna neutropenia cykliczna
  • Zakażenie congenita
  • Neutropenia związana z dysgammaglobulinemią
  • mielodysplazja

Nabyta neutropenia

  • Po infekcji
  • Z narkotyków
  • alkoholizm
  • hipersplenizm
  • Autoimmunologia (w tym wtórna przewlekła neutropenia w AIDS)
  • Związany z niedoborem kwasu foliowego lub witaminą B12
  • Neutropenia wtórna do promieniowania, chemioterapii cytotoksycznej i immunosupresji
  • Zastępowanie szpiku od nowotworów złośliwych lub zwłóknienia szpiku
  • Choroba limfoproliferacyjna komórek T-γ

Neutropeny z wad wewnętrznych

Neutropenia wynikająca z wrodzonych wad komórek mieloidalnych lub ich prekursorów jest rzadką postacią, ale najczęstszymi przyczynami są:

  • Idiopatyczna przewlekła neutropenia : heterogeniczna grupa rzadkich i mało znanych zaburzeń związanych z komórkami macierzystymi ukierunkowanymi na szpik.
  • Wrodzona neutropenia : obejmuje różne zaburzenia hematologiczne obecne od urodzenia, głównie z powodu wad dotykających komórki macierzyste, które mogą wystąpić ze stałą granulocytopenią (np. Ciężką wrodzoną neutropenią) lub cykliczną.

    Ciężka wrodzona neutropenia (lub zespół Kostmanna) jest chorobą genetyczną charakteryzującą się zatrzymaniem dojrzewania w szpiku kostnym serii granulocytów na etapie promielocytowym. Prowadzi to do bezwzględnej liczby neutrofili mniejszej niż 200 jednostek na mikrolitr. Zespół Kostmanna jest związany z mutacją kilku genów, w tym ELA2, który koduje elastazę neutrofilową (enzym uwalniany przez neutrofile podczas procesu zapalnego).

    Rodzinna neutropenia cykliczna jest rzadkim wrodzonym zaburzeniem granulocytopoetycznym, zwykle przenoszonym z autosomalnym dominującym wzorem, w którym epizody neutropenii obserwuje się w regularnych odstępach około 21 dni.

Neutropenia może również wynikać z niewydolności szpiku kostnego z powodu rzadkich zespołów (np. Hipoplazji chrząstki włosów, wrodzonej dyskeracji, glikogenozy typu IB i zespołu Shwachmana-Diamonda).

Neutropenia jest również istotnym aspektem mielodysplazji i niedokrwistości aplastycznej, a także może występować w dysgammaglobulinemii i napadowej hemoglobinurii nocnej.

Nabyte Neutropenias

Nabyta neutropenia może wynikać z wielu przyczyn; do najczęstszych należą: stosowanie leków, infekcje i procesy naciekowe szpiku.

Neutropenia po zakażeniu

Infekcje, które powodują neutropenię, są częściej zakażeniami wirusowymi, w szczególności ospą wietrzną, różyczką, odrą, mononukleozą, grypą, wirusem cytomegalii, chorobą Kawasaki i wirusowym zapaleniem wątroby typu A, B i C.

Mechanizmy mogą upośledzać produkcję, dystrybucję lub przeżycie (poprzez indukowanie zniszczenia lub szybkiego użycia za pośrednictwem układu immunologicznego) neutrofili. Ponadto wirusy mogą wywoływać powstawanie przeciwciał i powodować przewlekłą neutropenię immunologiczną.

Innymi infekcjami, które mogą powodować umiarkowane zmniejszenie liczby krążących neutrofili są te z Staphylococcus aureus, brucelozy, tularemii, riketsji i gruźlicy.

Neutropenia lecznicza

Indukowany lek jest jedną z najczęstszych postaci neutropenii.

Niektóre leki mogą zmniejszać produkcję lub zwiększać niszczenie granulocytów obojętnochłonnych, poprzez bezpośrednie hamowanie i / lub przeciwciała za pośrednictwem prekursorów szpiku kostnego lub granulocytów obwodowych. Niektóre leki mogą również wywoływać reakcje nadwrażliwości.

W niektórych przypadkach neutropenia może być zależna od dawki, zwłaszcza gdy ustalono protokoły terapeutyczne, które hamują aktywność szpiku kostnego.

Do leków, które mogą wywoływać neutropenię, należą antybiotyk (antracyklinowy cyklofosfamid i metotreksat etopozyd), antybiotyki (penicylamina, kafalosporyna i chloramfenikol) leki przeciwarytmiczne (amiodaron, prokainamid i tokainid), leki przeciwpadaczkowe (karbamazepina i fenylidantoina), fenotiazyny (chloropromazyna i promazyna) i ACE- inhibitory (kaptopryl i enalapryl).

Neutropenia z powodu nacieku szpiku kostnego

Naciek szpiku kostnego przez białaczkę, szpiczaka, chłoniaka lub guzów z przerzutami litymi (takich jak guz piersi lub prostaty) może zaburzać wytwarzanie neutrofili.

Neutropenia autoimmunologiczna

Neutropiny autoimmunologiczne mogą być ostre, przewlekłe lub epizodyczne. Mogą one zależeć od wytwarzania przeciwciał przeciwko krążącym neutrofilom lub ich prekursorom.

Większość pacjentów z tą postacią neutropenii ma chorobę autoimmunologiczną lub limfoproliferacyjną (np. SLE i zespół Felty'ego).

Inne przyczyny

  • Neutropenia spowodowana nieskuteczną produkcją szpiku kostnego może wystąpić podczas niedokrwistości spowodowanej niedoborem witaminy B12 lub folanu.
  • Alkohol może przyczyniać się do neutropenii poprzez hamowanie odpowiedzi neutrofilowej rdzenia w niektórych zakażeniach.
  • Neutropenia może być obserwowana w związku z kwasicą ketonową u osób z hiperglikemią.
  • Hipersplenizm wtórny do jakiejkolwiek przyczyny może prowadzić do umiarkowanej neutropenii.

objawy

Sama neutropenia nie powoduje żadnych objawów, ale zwiększa ryzyko i nasilenie zakażeń, zwłaszcza zakażeń bakteryjnych i grzybiczych; ta predyspozycja jest ściśle związana z przyczynami, stopniem i czasem trwania choroby.

Gorączka jest często jedynym wskaźnikiem trwającej infekcji.

Pacjent z neutropenią może cierpieć na zapalenie ucha środkowego, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, zapalenie jamy ustnej, zapalenie dziąseł, zapalenie okołoodbytnicze, zapalenie okrężnicy, zapalenie zatok, zanokcicę i wysypkę skórną. Te powikłania infekcyjne są często niebezpieczne dla osób z upośledzonym układem odpornościowym, ponieważ może wystąpić ciężka, szybko rozwijająca się posocznica.

Integralność skóry i błon śluzowych, układu naczyniowego tkanek i stanu odżywienia pacjenta również wpływa na ryzyko infekcji; Najczęstszymi bakteriami są gronkowce koagulazo-ujemne i Staphylococcus aureus .

Pacjenci z przedłużoną neutropenią po przeszczepie szpiku kostnego lub chemioterapii oraz pacjenci leczeni dużymi dawkami kortykosteroidów są bardziej podatni na zakażenia grzybicze.

diagnoza

Obraz kliniczny pozwala na początkową orientację diagnostyczną: neutropenię należy podejrzewać u pacjentów z częstymi, ciężkimi lub nietypowymi zakażeniami, zwłaszcza jeśli uważa się, że jest to ryzyko (np. Pacjenci przyjmujący leki cytotoksyczne).

Potwierdzeniem jest liczba krwinek z formułą leukocytów (lub emogramem), proste badanie krwi, które pozwala na określenie procentu różnych typów komórek leukocytów (białych krwinek) obecnych w rozmazie krwi obwodowej.

Zwykle rozpoznanie neutropenii pojawia się, gdy bezwzględna liczba granulocytów neutrofilowych jest mniejsza niż 1500 na mikrolitr krwi (1, 5 x 109 / l). Obserwacja rozmazu krwi obwodowej pozwala również na pierwszą klasyfikację patogenetyczną, która zostanie następnie pogłębiona poprzez badanie histologiczne i cytologiczne szpiku kostnego.

Aby sprawdzić, czy występuje infekcja, należy szybko przeprowadzić badania laboratoryjne. Do celów oceny wymagane są posiewy krwi, analiza moczu i badania obrazowe (prześwietlenie klatki piersiowej, CT zatok przynosowych i brzucha itp.).

Następnie należy ustalić mechanizm i przyczynę neutropenii, aby ustalić najbardziej odpowiednie leczenie. Anamneza ma na celu ustalenie przyjmowania leków i możliwego narażenia na toksyny. Z drugiej strony badanie przedmiotowe powinno oceniać obecność powiększenia śledziony i objawów innych zaburzeń okultystycznych (np. Zapalenia stawów lub limfadenopatii).

Badanie próbki aspiratu szpiku kostnego lub biopsji szpiku kostnego pozwala ustalić, czy neutropenia jest spowodowana zmniejszoną produkcją lub czy jest wtórna do zwiększonego zniszczenia lub stosowania granulocytów. Analiza cytogenetyczna i badania immunofenotypowe na sznurach krwiotwórczych mogą również pomóc w zidentyfikowaniu konkretnej przyczyny (np. Niedokrwistości aplastycznej, zwłóknienia szpiku i białaczki).

Wybór dalszych badań zależy od czasu trwania i nasilenia neutropenii oraz wyników badania fizykalnego.

leczenie

W przypadku ciężkiej neutropenii konieczne jest podanie w odpowiednim czasie empirycznej antybiotykoterapii o szerokim spektrum działania. Terapię przeciwgrzybiczą (np. Azole, echinokandyny lub polieny) należy dodać, jeśli gorączka utrzymuje się 4 dni po zastosowaniu schematu antybiotyku.

Leczenie należy następnie dostosować na podstawie wyników hodowli i antybiogramu, ze względu na ryzyko selekcji opornych mikroorganizmów.

Terapia antybiotykowa / przeciwgrzybicza może być związana ze stosowaniem mieloidalnych czynników wzrostu - takich jak G-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów) lub GM-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów-makrofagów) - które sprzyjają różnicowaniu prekursory neutrofili i aktywują mobilizację w szpiku kostnym komórek macierzystych.

Czasami witaminy, immunoglobuliny, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy i transfuzje granulocytów mogą być wykorzystywane do wpływania na produkcję, dystrybucję i niszczenie neutrofili.