ogólność
Leukodystrofia metachromatyczna jest rzadką chorobą neurodegeneracyjną , która występuje głównie w dzieciństwie.
Jest to patologia spowodowana mutacją genetyczną przekazywaną w sposób autosomalny recesywny przez rodziców (zdrowych nosicieli) dzieciom. Nasilenie obrazu klinicznego jest zwykle związane z wiekiem, w którym choroba występuje. Ogólnie, im szybciej wystąpi choroba, tym poważniejszy stan. Niestety, w wielu przypadkach choroba zaczyna się właśnie w dzieciństwie i nadzieje na przeżycie są dość niskie, ponieważ nie ma ostatecznych leków, które mogą całkowicie przeciwdziałać leukodystrofii metachromatycznej. Na szczęście badania postępują w tym kierunku, a terapia genowa, na którą koncentrują się siły, może być cennym narzędziem zapewniającym przetrwanie pacjenta.
Co to jest?
Co to jest leukodystrofia metachromatyczna?
Leukodystrofia metachromatyczna jest postępującą chorobą neurodegeneracyjną, stanowiącą część dużej grupy chorób lizosomalnych . Patologia charakteryzuje się nagromadzeniem sulfatydów (lub sulfatydów) w różnych tkankach ciała, w szczególności na poziomie osłonki mielinowej, która obejmuje aksony komórek nerwowych (tj. W układzie nerwowym).
Leukodystrofia metachromatyczna jest chorobą autosomalną recesywną ; oznacza to, że rodzice (zdrowi nosiciele, którzy nie są dotknięci chorobą) mają 25% szansy na przeniesienie choroby na swoje dzieci, 25% szans na zdrowe dzieci i 50% na zdrowe dzieci-nosicieli.
Pogłębianie: choroby lizosomalne i siarczanowe
- Choroby lizosomalne - lub, bardziej poprawnie, lizosomalne choroby spichrzeniowe - są patologiami charakteryzującymi się zmianą którejkolwiek z funkcji pełnionych przez lizosomy, poszczególne organelle komórkowe odpowiedzialne za degradację i recykling substancji wytwarzanych przez metabolizm komórkowy. Grupa chorób lizosomalnych obejmuje około 50 różnych rodzajów chorób.
- Siarczany są estrami siarkowymi galaktocerebrozydów (szczególnych typów glikolipidów), które występują głównie w osłonce mielinowej wytwarzanej przez oligodendrocyty w ośrodkowym układzie nerwowym i przez komórki Schwanna w obwodowym układzie nerwowym. Oprócz tego, że są częścią składową osłonki mielinowej, sulfatydy pełnią wiele innych funkcji i biorą udział w mechanizmach plastyczności nerwowej, w pamięci i w oddziaływaniach komórek glejowo-aksonowych. Zmiany w metabolizmie sulfatydów są związane z różnymi chorobami, wśród których znajduje się również leukodystrofia metachromatyczna.
Różne formy leukodystrofii metachromatycznej
W zależności od ciężkości choroby i wieku, w którym się pojawia, możliwe jest odróżnienie czterech różnych form leukodystrofii metachromatycznej:
- Postać późno niemowlęca, występuje między 6 miesiącem a 2 rokiem życia;
- Wczesna forma młodzieńcza, występuje między 4 a 6 rokiem życia;
- Postać późno młodociana, początek trwa od 6 do 12 lat;
- Forma dla dorosłych, pojawia się po 12 roku życia.
Formy młodzieńcze i dziecięce reprezentują najpoważniejsze rodzaje leukodystrofii metachromatycznej o tragicznych implikacjach. Niestety, forma późnego niemowlęcia jest najczęstsza.
przyczyny
Jakie są przyczyny leukodystrofii metachromatycznej?
Przyczyny leukodystrofii metachromatycznej znajdują się w mutacji genetycznej zlokalizowanej na chromosomie 22 na poziomie genu kodującego enzym lizosomalny arylosulfatazę A ( gen ARSA ), zaangażowany w metabolizm i degradację sulfatydów. Aby być sprawiedliwym, nie ma pojedynczej mutacji genetycznej zdolnej do wywołania leukodystrofii metachromatycznej, ale zidentyfikowano liczne mutacje genu ARSA, które mogą spowodować chorobę.
Ze względu na wspomniane mutacje genetyczne pacjenci wykazują mniej lub bardziej wyraźny niedobór arylosulfatazy A prowadzący do akumulacji sulfatydów w organizmie; akumulacja zlokalizowana przede wszystkim w osłonce mielinowej na komórkach nerwowych, ale także na poziomie nerek i pęcherzyka żółciowego.
Ze względu na gromadzenie się sulfatydów w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym jesteśmy świadkami demielinizacji komórek nerwowych i utraty funkcji motorycznych i poznawczych pacjentów.
Czy wiesz, że ...
W niektórych rzadkich przypadkach metachromatycznej leukodystrofii odpowiedzialna mutacja genetyczna nie była zlokalizowana na genie ARSA, ale na innym genie, który koduje podstawowy aktywator metabolizmu sulfatydu. W takich przypadkach lepiej mówimy o leukodystrofii metachromatycznej z powodu niedoboru aktywatora . Dlatego u pacjentów doświadczających tej mutacji aktywność arylosulfatazy A jest normalna, ale sulfatydy nie ulegają degradacji - dlatego gromadzą się - z powodu braku wspomnianego wyżej aktywatora.
objawy
Objawy i objawy kliniczne leukodystrofii metachromatycznej
Objawy i objawy kliniczne leukodystrofii metachromatycznej mogą być bardziej lub mniej poważne w zależności od postaci (późna niemowlę, wczesna młodość, późna młodość, dorosły), która dotyka pacjenta.
W każdym razie, we wszystkich postaciach, pacjenci zgłaszają stopniowe pogorszenie funkcji motorycznych i neurokognitywnych nabywane do momentu, w którym choroba się objawia. Niestety, diagnoza nie zawsze jest aktualna, ponieważ objawy mogą objawiać się w subtelny sposób, rozwijając się powoli. Jak wielokrotnie powtarzano, formy późno niemowlęce i młodzieńcze są najpoważniejsze, zarówno pod względem symptomatologii, jak i przebiegu i wyniku - niestety złowieszczego - choroby.
Poniżej przedstawiono główne objawy, objawy i objawy kliniczne charakteryzujące każdą formę leukodystrofii metachromatycznej.
Późna infantylna forma
Ta forma leukodystrofii metachromatycznej jest najbardziej rozpowszechniona i prawdopodobnie najpoważniejsza. Charakteryzuje się wyraźną sulfatydurią (obecnością sulfatydów w moczu) i znacznym zmniejszeniem przewodnictwa nerwowego ; aktywność arylosulfatazy A jest bardzo zmniejszona lub nawet nieobecna . Ta forma leukodystrofii metachromatycznej zwykle objawia się w okresie, w którym dziecko zaczyna chodzić (od sześciu miesięcy do dwóch lat) z objawami takimi jak trudności w chodzeniu, hipotonia i zanik nerwu wzrokowego . Choroba postępuje z regresją motoryczną, po której następuje utrata funkcji poznawczych . Pacjenci cierpiący na późną infantylną formę tracą zatem stopniowo zdolność chodzenia i mówienia, chociaż nadal mogą komunikować się poprzez ruch oczu, płacz lub śmiech. Jednak w miarę postępu choroby obserwujemy utratę zdolności komunikacyjnych i ruchowych: dzieci mają trudności z poruszaniem oczami i mają trudności z przełykaniem i trudnościami w oddychaniu. Niestety, w ciągu kilku lat od pojawienia się pierwszych objawów pacjent umiera.
Formy młodzieżowe
Istnieją dwie młodzieńcze formy leukodystrofii metachromatycznej: wczesne i późne formy, które występują odpowiednio od czterech do sześciu lat i od sześciu do dwunastu lat. Również w tym przypadku występuje sulfatyduria i zmniejszenie aktywności enzymu arylosulfatazy A, które jednak wydają się być mniej wyraźne niż w postaci późnej infantylnej.
Młode formy manifestują się zatrzymaniem rozwoju psychicznego, który następuje po regresji motorycznej, często towarzyszą objawy takie jak ataksja i drgawki .
Formy młodzieńcze postępują wolniej niż forma późno infantylna, ale są to jednak bardzo poważne warunki o tragicznych implikacjach. Pod tym względem szacuje się, że większość pacjentów z młodzieńczymi formami leukodystrofii metachromatycznej umrze przed ukończeniem 20 lat.
Forma dla dorosłych
Dorosła forma leukodystrofii metachromatycznej występuje zwykle po 12 roku życia, czasami nawet po 15-16 latach. Początek jest subtelny, tak często, że diagnoza pojawia się tylko w wieku dorosłym. Progresja jest wolniejsza niż formy dziecięce i młodzieńcze, ale nadal charakteryzuje się stopniową utratą zdolności motorycznych i neurokognitywnych .
Nawet postać dorosła charakteryzuje się sulfatidurią, chociaż wydaje się być zdecydowanie mniej wyraźna niż obecna w formie infantylnej. Jeśli chodzi o aktywność arylosulfatazy A w postaci dorosłej, zazwyczaj występuje resztkowa aktywność enzymu .
diagnoza
Jak można zdiagnozować leukodystrofię metachromatyczną?
Rozpoznanie leukodystrofii metachromatycznej dokonuje się na podstawie objawów występujących u dziecka i na podstawie testów zarówno instrumentalnych, jak i laboratoryjnych, takich jak:
- Dawkowanie aktywności enzymatycznej arylosulfatazy A;
- Dawkowanie sulfatydów nie metabolizowanych w moczu;
- Testy genetyczne do wykrywania mutacji w genie ARSA;
- Pomiar prędkości przewodzenia nerwu (w rzeczywistości u pacjentów z leukodystrofią metachromatyczną szybkość przewodzenia nerwu jest zmniejszona);
- Tomografia i rezonans magnetyczny, dzięki czemu możliwe jest podkreślenie obecności anomalii w istocie białej mózgu typowej dla leukodystrofii.
Diagnostyka prenatalna leukodystrofii metachromatycznej
Diagnostyka prenatalna choroby może być przeprowadzona w przypadkach, w których istnieje ciąża uznana za zagrożoną, jak dzieje się to na przykład w obecności rodzinnej leukodystrofii metachromatycznej. Diagnostyka prenatalna choroby może być dokonana przez amniocentezę lub villocentesis .
Identyfikacja zdrowych nosicieli leukodystrofii metachromatycznej
Testy do oznaczania aktywności enzymatycznej arylosulfatazy A są przydatne nie tylko do diagnozowania choroby u pacjentów, ale mogą być również przydatne do identyfikacji zdrowych nosicieli w rodzinach zagrożonych. Z tego samego powodu możliwe jest również wykonanie określonych testów genetycznych.
Zrozumienie, czy dana osoba jest zdrowym nosicielem, jest bardzo ważne, ponieważ w ten sposób można wiedzieć, czy ryzykujesz przekazanie mutacji genetycznej swoim dzieciom.
Możliwe lekarstwo
Czy istnieje lekarstwo na leukodystrofię metachromatyczną?
Niestety w tej chwili nie ma ostatecznego leku na leukodystrofię metachromatyczną, a terapie obecnie oferowane pacjentom są głównie wspomagające i objawowe .
W niektórych wybranych przypadkach u pacjentów w późnym dzieciństwie lub w młodocianych formach można rozważyć możliwość wykonania przeszczepu szpiku kostnego lub komórek pępowinowych, aby spróbować przywrócić funkcjonalność neurokognitywną. Jednak - oprócz tego, że jest to bardzo skomplikowana procedura - skuteczność przeszczepu szpiku kostnego w leukodystrofii metachromatycznej nie jest gwarantowana.
Przyszłe nadzieje na leukodystrofię metachromatyczną: terapia genowa
W leczeniu leukodystrofii metachromatycznej obecnie bada się stosowanie terapii genowej . Ten szczególny rodzaj terapii ma na celu leczenie chorób genetycznych, takich jak leukodystrofia metachromatyczna, poprzez wprowadzenie „prawidłowego” i niezmutowanego materiału genetycznego do komórek pacjenta.
W związku z tym interesujące podejście oparte na terapii genowej, które dało zachęcające wyniki, zostało przeprowadzone we Włoszech, począwszy od 2010 r. W Instytucie San Raffaele-Telethon w Mediolanie. Opracowany tutaj protokół terapeutyczny przewiduje zbieranie komórek macierzystych ze szpiku kostnego pacjenta, korektę materiału genetycznego w laboratorium poprzez wprowadzenie wektora zawierającego niezmutowany gen (zdefiniowany jako „ gen terapeutyczny ”) i ponowne wprowadzenie komórki u pacjenta. Omawiane badanie obejmowało kilku pacjentów, zarówno w fazie przedobjawowej, jak iw początkowych fazach choroby (manifestacja pierwszych objawów). Leczenie pacjentów w fazie przedobjawowej było możliwe, ponieważ choroba została zdiagnozowana wcześnie, ponieważ była obecna u starszego rodzeństwa tych samych pacjentów.
Uzyskane wyniki były bardzo zachęcające w odniesieniu do ośmiu pacjentów w fazie przedobjawowej, którzy znacząco skorzystali z leczenia terapią genową (zapobieganie wystąpieniu choroby lub zatrzymanie jej progresji). W odniesieniu do pacjentów, którzy już mieli pierwsze objawy leukodystrofii metachromatycznej, uzyskane wyniki były bardziej zmienne i dlatego potrzebne są bardziej szczegółowe badania, aby określić, czy terapia genowa może być skuteczna nawet po wystąpieniu choroby.
Jednak terapia genowa wydaje się obecnie jedynym podejściem terapeutycznym, które może zaoferować konkretną nadzieję pacjentom z leukodystrofią metachromatyczną.
