farmakologia

Tolerancja i opór wobec narkotyków: czym są i jak są ustanawiane przez I.Randi

ogólność

Tolerancja i odporność na leki są różnymi zjawiskami, ale dzielą one spadek efektu terapeutycznego danego leku.

Podczas gdy tolerancja rozwija się u pacjenta, który przyjmuje lek, oporność na lek zwykle odnosi się do niewrażliwości, która rozwija się w chorobotwórczych mikroorganizmach (takich jak na przykład bakterie i wirusy) i odpowiednio w komórkach rakowych leków przeciwinfekcyjnych (antybiotyków)., leki przeciwwirusowe) i leki przeciwnowotworowe. Pomimo tej różnicy, w obu przypadkach - aby uzyskać pożądany efekt terapeutyczny - konieczne byłyby dawki leku wyższe niż dawki normalnie podawane i / lub tolerowane. Oczywiście zwiększenie dawki leku nie zawsze jest możliwe; wręcz przeciwnie, w niektórych przypadkach jest to nawet przeciwwskazane ze względu na ryzyko osiągnięcia dawki toksycznej.

W trakcie artykułu zostaną opisane główne cechy i przyczyny zjawisk tolerancji i oporności na leki, z pewnymi wskazówkami na temat strategii, które można zastosować w praktyce, aby spróbować zapobiec ich wystąpieniu.

Tolerancja na leki

Tolerancja na leki: co to jest?

Tolerancję na lek można zdefiniować jako zmniejszenie skuteczności terapeutycznej danego leku po wielokrotnym lub ciągłym podawaniu leku.

W związku z tym konieczne jest określenie, że istnieją zasadniczo dwa rodzaje tolerancji: przewlekła lub długotrwała tolerancja i ostra lub krótkotrwała tolerancja . W tym artykule zajmiemy się głównie długoterminową tolerancją; natomiast w odniesieniu do krótkoterminowej tolerancji zapoznaj się z lekturą dedykowanego artykułu: Tachyphylaxis.

Charakterystyka długoterminowej tolerancji na leki

Długotrwała tolerancja ma następujące główne cechy:

  • Może to być spowodowane przez wiele leków, ale nie przez wszystkich. Pod tym względem wśród leków zdolnych do wywołania długoterminowej tolerancji wspominamy benzodiazepiny, barbiturany i leki opioidowe (takie jak na przykład morfina).
  • Może się rozwinąć tylko w przypadku niektórych działań podejmowanych przez narkotyki. Na przykład morfina jest substancją zdolną do wywołania długoterminowej tolerancji; jednakże zjawisko to rozwija się tylko ze względu na przeciwbólowe działanie morfiny, ale nie z powodu innych efektów (także pobocznych) wywołanych przez lek, takich jak depresja oddechowa i zwężenie źrenicy.
  • Może również występować w izolowanych narządach, tkankach lub komórkach.
  • Zwykle znika po odstawieniu leku.

Przyczyny rozwoju tolerancji na leki

Długotrwała tolerancja leku jest formą tolerancji, która manifestuje się po ciągłym stosowaniu danego leku w czasie. Innymi słowy, to właśnie tolerancja może rozwinąć się w kierunku pewnego składnika aktywnego po przewlekłym podawaniu leków, które go zawierają.

Przyczyny powstania tego typu tolerancji nie zawsze są znane, jednak spośród mechanizmów, które mogą wywołać to zjawisko, przypominamy sobie:

  • Procesy adaptacyjne zachodzące w organizmie po ciągłej ekspozycji na lek.
  • Zmniejszone powinowactwo związku między lekiem a celem biologicznym (receptorem).
  • Zmniejszenie liczby receptorów, z którymi lek powinien wiązać się, aby uzyskać efekt terapeutyczny.
  • Zwiększony metabolizm leków (na przykład poprzez indukcję enzymów wątrobowych - takich jak cytochrom P450 - związany dokładnie z metabolizmem leków i substancji).

Klasyfikacja różnych form tolerancji

W zależności od mechanizmów, które prowadzą do rozwoju tolerancji, możliwe jest rozróżnienie:

Tolerancja farmakodynamiczna

Pojawienie się tolerancji farmakodynamicznej jest uważane za wynik szeregu procesów adaptacyjnych, które występują po przewlekłym narażeniu na lek . Aby osiągnąć pożądany efekt terapeutyczny u pacjentów, u których rozwinęła się tolerancja farmakodynamiczna, konieczne byłoby zwiększenie dawki leku podawanej okresowo. Innymi słowy, w obecności tego typu tolerancji minimalne skuteczne stężenie (MEC) leku jest nadmiernie wysokie w porównaniu do wartości normalnych.

Typowym przykładem leku zdolnego do wywołania tolerancji farmakodynamicznej jest morfina .

Tolerancja farmakokinetyczna

Początek tolerancji farmakokinetycznej jest zwykle określany przez zmiany w dystrybucji leku lub przez wzrost jego metabolizmu (na przykład przez indukcję enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za metabolizowanie stosowanego składnika aktywnego). Również w tym przypadku, aby uzyskać pożądany efekt terapeutyczny, konieczne byłoby zwiększenie dawki podawanego leku. Jednakże, w przeciwieństwie do tego, co dzieje się w tolerancji farmakodynamicznej, farmakokinetyczna nie prowadzi do nieprawidłowego wzrostu minimalnego skutecznego stężenia (MEC) leku.

Przykładami leków zdolnych do wywołania tolerancji farmakokinetycznej są benzodiazepiny i barbiturany .

Tolerancja na krucjatę

Tolerancję farmakokinetyczną można przekroczyć i wywołać za pomocą leków, które mogą wpływać na farmakokinetykę innych leków .

Dokładniej mówiąc, pod nazwą tolerancji krzyżowej chcemy wskazać na zjawisko tolerancji, które rozwija się w odniesieniu do leków innych niż przewlekłe, ale o podobnej strukturze chemicznej i podobnym mechanizmie działania . Typowy przykład tolerancji na leki jest podawany przez benzodiazepiny i barbiturany. Rzeczywiście, nie jest niczym niezwykłym, że przewlekłe przyjmowanie tych ostatnich portów - oprócz zmniejszenia ich efektu terapeutycznego w czasie - do rozwoju tolerancji krzyżowej z benzodiazepinami, nawet jeśli pacjent nigdy nie miał kontaktu z tą klasą narkotyków.

Spaevi, które ...

Istnieje również pewien rodzaj zjawiska odwrotnego w stosunku do tolerancji, dzięki któremu dany lek, po długotrwałym stosowaniu z czasem, daje większy efekt niż wytwarzany po pierwszym podaniu. Zjawisko to znane jest jako podnoszenie świadomości .

Odporność na leki

Oporność na leki lub lekooporność: co to jest?

Kiedy mówimy o oporności na leki, chcemy wskazać na zmniejszenie skuteczności terapeutycznej danego leku, w szczególności w odniesieniu do leczenia przeciwinfekcyjnego i przeciwnowotworowego .

Faktycznie, patogenne mikroorganizmy - takie jak na przykład bakterie i wirusy - i komórki rakowe mogą w rzeczywistości rozwinąć oporność na leki normalnie stosowane do ich zwalczania i zabijania (antybiotyki, środki przeciwwirusowe i chemioterapia przeciwnowotworowa).

Oporność na leki - znana również jako lekooporność - jest rodzajem „opozycji”, którą bakterie, wirusy, inne mikroorganizmy i komórki rakowe są w stanie ćwiczyć przeciwko lekom normalnie stosowanym do ich eliminacji.

Czy wiesz, że ...

Często słyszymy rozmowę o oporności na antybiotyki i środki przeciwwirusowe, ale nie na odporność na leki przeciwgrzybicze (lub leki przeciwgrzybicze, jeśli wolisz). Wynika to z faktu, że pojawienie się oporności na leki przeciwgrzybicze jest zwykle uważane za stosunkowo rzadkie zjawisko, choć nadal możliwe.

Ponadto doniesiono również, że pasożyty są w stanie rozwinąć odporność na leki przeciwpasożytnicze .

Niemniej jednak artykuł ten skupi się głównie na oporności na leki opracowanej przez patogenne mikroorganizmy (takie jak wirusy, a zwłaszcza bakterie) i na oporność na leki opracowaną przez komórki rakowe.

Oporność na lek można podzielić na:

  • Wewnętrzna oporność na leki, gdy brane pod uwagę mikroorganizmy chorobotwórcze lub komórki nowotworowe są niewrażliwe na działanie leku podawanego natychmiast.
  • Nabyta (lub wywołana) lekooporność, gdy patogenne mikroorganizmy i komórki nowotworowe stają się niewrażliwe na lek po pewnym okresie leczenia.

Uwaga

Czasami termin lekooporność jest również stosowany w innych sytuacjach, w których pacjent nie reaguje na leczenie farmakologiczne, które mu podano. Przykładem tego typu jest odporność na terapię antydepresyjną. Jednak w takich sytuacjach prawdopodobnie lepiej byłoby mówić o oporności na leczenie niż o zjawisku lekooporności. Ten ostatni termin, w rzeczywistości - jak już kilkakrotnie wspomniano - jest używany głównie do wskazania oporności na jeden lub więcej leków, które rozwijają się w chorobotwórczych mikroorganizmach i komórkach nowotworowych.

Odporność na wiele leków

Kiedy mówimy o oporności na wiele leków, mamy na myśli formę oporności na różne leki zwykle stosowane w terapii (leki przeciwwirusowe, antybiotyki, leki przeciwnowotworowe itp.), Nawet należące do różnych klas i mające różne struktury chemiczne i mechanizmy działania,

Oporność na wiele leków może być rozwijana zarówno przez patogenne mikroorganizmy różnych typów, jak i przez komórki nowotworowe.

Odporność na leki: przyczyny i mechanizmy

Zjawisko lekooporności widzi główną przyczynę wystąpienia określonych mutacji genetycznych lub nabycia nowego materiału genetycznego (ten ostatni jest zjawiskiem dość rozpowszechnionym, zwłaszcza, ale nie wyłącznie, w komórkach bakteryjnych), które prowadzą do zmniejszenia lub całkowitego brak wrażliwości na lek, skuteczny czas.

Mutacje odpowiedzialne za pojawienie się oporności na leki mogą obejmować różne typy genów, takie jak geny kodujące białka docelowe dla leków; lub geny kodujące białka zdolne do zakłócania / hamowania aktywności samego leku.

Bardziej szczegółowo, różne mutacje odpowiedzialne za oporność na leki mogą prowadzić do:

  • Modyfikacje docelowych struktur komórkowych leku . Z powodu tych modyfikacji lek nie jest już w stanie wiązać lub skutecznie wiązać się z jego celami. W ten sposób jego działanie terapeutyczne jest niewystarczające lub zerowe.
  • Modyfikacje przepuszczalności komórkowej dla leku, dzięki którym ten ostatni nie jest już w stanie wejść do komórki, gdzie powinien był działać.
  • Eliminacja / inaktywacja leków . Przykładem tego rodzaju jest wytwarzanie enzymów zdolnych do inaktywacji składnika aktywnego zawartego w stosowanym leku, jak dzieje się w przypadku szczepów bakteryjnych wytwarzających β-laktamazy (enzymy odpowiedzialne za degradację pierścieni beta-laktamowych zawartych w leki antybiotykowe, takie jak penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy i monobaktamy).
  • Zwiększona eliminacja lub wypływ leku z komórki lub mikroorganizmu (lek, nawet jeśli uda mu się wejść do komórki lub mikroorganizmu, jest szybko transportowany na zewnątrz).

Konsekwencje farmakoterapii

W przypadku rozwoju oporności na określony lek (przeciwinfekcyjny, przeciwnowotworowy itp.), Jest on w stanie wyeliminować tylko mikroorganizmy i „normalne” komórki nowotworowe, które nie przeszły wspomnianych powyżej mutacji genetycznych.

Z drugiej strony mikroorganizmy i komórki nowotworowe, które prezentują mutację, pozostają żywe pomimo terapii lekowej. Jeśli nie zostaną zniszczone przez obronę immunologiczną organizmu, mogą się one powielać, przekazując mutację odpowiedzialną za oporność na leki, powodując w ten sposób populację komórek nowotworowych lub mikroorganizmów opornych na stosowany lek.

Inne mechanizmy, które mogą powodować oporność na leki

Oporność na leki może również wystąpić dzięki innym mechanizmom realizowanym przez patogenne mikroorganizmy i komórki rakowe.

Na przykład, komórki rakowe mogą „bronić się” przed aktywnością leku poprzez zwiększenie syntezy jego celu biologicznego poprzez mechanizm znany jako „ amplifikacja genu ”. Innymi słowy, jeśli lek hamuje pewien enzym, komórka nowotworowa - poprzez amplifikację genu - zwiększa produkcję tego samego enzymu. W ten sposób lek podawany w „tradycyjnej” dawce nie wiąże się i nie inaktywuje wszystkich docelowych enzymów - których liczba wzrosła ze względu na zwiększoną syntezę - z wynikającym z tego zmniejszeniem skuteczności terapeutycznej .

Innym przykładem jest zdolność bakterii do stosowania szlaków metabolicznych innych niż szlaki hamowane przez lek. W rzeczywistości wiele leków antybiotykowych działa na kluczowe białka biorące udział w procesach metabolicznych mających zasadnicze znaczenie dla przetrwania mikroorganizmu. W niektórych przypadkach bakterie są w stanie wykorzystać alternatywny szlak metaboliczny, inny niż ten, na którym działa lek, powodując początek oporności.

profilaktyka

Jak zapobiegać tolerancji i oporności na leki?

Najbardziej skutecznym sposobem walki z początkiem tolerancji i oporności na leki jest zapobieganie . Na szczęście w wielu przypadkach zdajemy sobie sprawę z tego, które leki mogą wywołać tolerancję i w których mogą rozwinąć się populacje mikroorganizmów lub komórek nowotworowych.

Aby spróbować zapobiec rozwojowi tolerancji, przetwarzane są terapie lekami zdolnymi do wywołania jej - pod względem podawanej dawki, rodzaju stosowanego składnika aktywnego, częstotliwości i czasu przyjmowania itd. - w taki sposób, aby w jak największym stopniu ograniczyć to zjawisko (na przykład, skrócić czas trwania leczenia do ściśle niezbędnego czasu).

Podobny argument dotyczący lekooporności opracowanej przez patogenne mikroorganizmy i komórki nowotworowe: terapia lekowa musi zostać zaadaptowana i wdrożona w taki sposób, aby spróbować zminimalizować prawdopodobieństwo, że patogen lub komórki nowotworowe rozwiną niewrażliwość lub zmniejszą się wrażliwość na lek. Szczegółowo:

  • Aby zapobiec oporności na antybiotyki, konieczne jest:
    • Ze strony lekarza, przepisuj ich stosowanie tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne i kiedy infekcja jest rzeczywiście wspierana przez mikroorganizmy bakteryjne.
    • Ze strony pacjenta należy unikać autodiagnostyki i unikać przyjmowania antybiotyków w przypadku braku recepty od lekarza. W przypadku, gdy terapia została przepisana przez lekarza, pacjent musi ukończyć leczenie ściśle przestrzegając dawkowania wskazanego przez wyżej wymienioną postać stanu zdrowia (dawka i czas trwania terapii).
Aby uzyskać więcej informacji: Odporność na antybiotyki »Aby dowiedzieć się więcej: Antybiotyki: Jak długo je bierzesz? »
  • Aby zapobiec oporności na leki przeciwwirusowe, wskazania są bardzo podobne do powyższych dla antybiotyków. Jednak w przypadku szczególnie poważnych infekcji - takich jak na przykład HIV - lekarz może skorzystać z kombinacji różnych leków przeciwwirusowych.
  • Aby spróbować przeciwdziałać oporności na leki przeciwnowotworowe, jeśli to możliwe, lekarz może skorzystać z polikhemoterapii, czyli podawania więcej niż jednego leku przeciwnowotworowego naraz. Podejście to - oprócz próby zapobiegania powstawaniu klonów komórkowych opornych na leki przeciwnowotworowe - może być użyteczne do zwiększenia działania przeciwnowotworowego ( efekt synergistyczny ) leczenia. Jednak ta strategia terapeutyczna przedstawia również ograniczenia i wady, w tym możliwość zwiększenia toksyczności ogólnego leczenia w porównaniu z lekami stosowanymi pojedynczo.

W przypadku, gdy profilaktyka nie okaże się skuteczna, a pacjent nadal rozwija tolerancję i odporność na leki, w miarę możliwości lekarz może postępować na dwa sposoby: zwiększyć dawkę podawanego leku lub przestać go przyjmować i uciekać się do użycia innego leku .

Należy jednak podkreślić, że możliwość zapobiegania, a także możliwość interwencji w zakresie tolerancji i oporności na leki, które już się pojawiły, jest skorelowana z rodzajem stosowanego leku, chorobą, która dotyka pacjenta, a także sposobem, w jaki pacjent reaguje na podawanie terapii. Z tego powodu, jeśli zauważysz spadek skuteczności przyjmowanego leku, bardzo ważne jest natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem, aw każdym przypadku unikanie autodiagnostyki i / lub samodzielnego przepisywania większej ilości dawek wysoki poziom leków lub różnych leków.