artykuł zaczerpnięty z pracy dyplomowej dr Boscariola Lorenzo
Ostatnie postępy w dziedzinie terapii genowej otwierają nowe i interesujące perspektywy w leczeniu różnych patologii; odkąd przeprowadzono pierwsze testy terapii genetycznej białkami ściśle związanymi z dopingiem (np. erytropoetyną i hormonem wzrostu), związek między tym a sportem jest oczywisty.
Teoretycznie wszystkie poziomy białek obecnych w naszym ciele mogą być modulowane poprzez terapię genową.
Konferencja na temat dopingu genetycznego, która odbyła się w marcu 2002 r. W WADA [Pound R, WADA 2002], oraz „Europejski Kongres prac nad harmonizacją i przyszłymi zmianami w polityce antydopingowej”, który odbył się w Arnhem w Holandii w tym samym roku dał naukowcom, lekarzom, lekarzom, rządom, organizacjom antydopingowym i firmom farmaceutycznym możliwość wymiany wszelkiego rodzaju informacji na temat wyników badań i metod badania tej nowej techniki dopingowej,
Począwszy od 1 stycznia 2003 r. Międzynarodowy Komitet Olimpijski (MKOl) uwzględnił doping genetyczny na liście zabronionych klas substancji i metod [WADA, 2007]. Od 2004 r. WADA przyjęła odpowiedzialność za publikację międzynarodowej listy dopingowej, która jest aktualizowana co roku. Metoda genetycznego dopingu zawarta w tej liście jest definiowana jako nieterapeutyczne wykorzystanie komórek, genów, elementów genetycznych lub modulacji ekspresji genetycznej w celu poprawy wyników sportowych.
Ten artykuł ma na celu:
- wyjaśnienie, czy w sporcie można rzeczywiście wykorzystać coraz większą wiedzę wywodzącą się z terapii genowej, nowej i obiecującej gałęzi medycyny tradycyjnej;
- określić możliwe sposoby wykorzystania terapii genowej w celu zwiększenia wydajności.
W przeszłości nawet leki, które były jeszcze w fazie eksperymentalnej, znalazły miejsce w świecie sportu; z tego powodu zarówno Światowa Agencja Antydopingowa (WADA), jak i Międzynarodowy Komitet Olimpijski (MKOl) wyraziły swoje obawy.
„Sportowcy nie urodzili się tak samo” : to cytat Sir Rogera Bannistera, pierwszego człowieka, który przejechał milę w mniej niż 4 minuty. Ludzie o różnym pochodzeniu etnicznym mogą wyprzedzać innych, pomyśl tylko o zawodnikach z Afryki Zachodniej, którzy dominują w wyścigach na krótkich dystansach, lub o sportowcach z Afryki Wschodniej, którzy wygrywają maraton; z drugiej strony, kaukascy dominują w zawodach pływackich.
W epoce genetyki i genomiki możliwe będzie zidentyfikowanie genów, które determinują predyspozycje genetyczne danej osoby do określonego sportu [Rankinen T at al., 2004]. Badanie genów w młodym wieku może być najlepszym sposobem na rozwinięcie wspaniałego sportowca od dziecka i stworzenie specjalnego programu treningowego. To badanie zastosowane do sportowców może być również wykorzystane do identyfikacji konkretnych metod treningowych w celu zwiększenia predyspozycji genetycznych do tego typu treningu [Rankinen T at al., 2004].
Ale czy badanie genów da lepszych sportowców? Marion Jones i Tim Montgomery byli mistrzami prędkości na 100 metrów, mieli dziecko w lecie 2003 roku. Nawet Steffi Graf i Andre Agassi (obaj pierwsi na mistrzostwach świata w tenisie) mają dzieci. Te dzieci najprawdopodobniej będą uprzywilejowane w stosunku do innych, ale są też inne czynniki, takie jak czynniki środowiskowe i psychologiczne, które decydują o tym, czy staną się mistrzami.
Terapię genową można zdefiniować jako transfer materiału genetycznego do komórek ludzkich w celu leczenia lub zapobiegania chorobie lub dysfunkcji. Materiał ten jest reprezentowany przez DNA, RNA lub komórki zmienione genetycznie. Zasada terapii genowej opiera się na wprowadzeniu do komórki genu terapeutycznego w celu skompensowania nieobecnego genu lub zastąpienia nieprawidłowego genu. Ogólnie stosuje się DNA, które koduje białko terapeutyczne i jest aktywowane, gdy dociera do jądra.
„Większość sportowców bierze narkotyki” [De Francesco L, 2004]. Ankieta przeprowadzona przez Centrum Badań nad Narkotykami wykazała, że mniej niż 1% holenderskiej populacji zażywało środki dopingujące przynajmniej raz, w sumie około 100 000 osób. 40% tych osób stosuje doping od lat, a większość z nich wykonuje trening siłowy lub kulturystykę. Stosowanie substancji dopingujących w sportach elitarnych wydaje się być większe niż 1% wskazane dla populacji ogólnej, ale dokładna liczba nie jest znana. Odsetek elitarnych sportowców, którzy mają pozytywny wynik kontroli antydopingowej, w ostatnich latach wahał się od 1, 3% do 2, 0% [DoCoNed, 2002].
Definicja dopingu genetycznego sformułowana przez WADA pozostawia miejsce na pytania: co właściwie oznacza środek nieterapeutyczny? Czy pacjenci z dysfunkcjami mięśni leczonymi terapią genową mogą zostać dopuszczeni do zawodów? To samo dotyczy pacjentów chorych na raka, którzy byli leczeni chemioterapią i którzy teraz otrzymują gen EPO kodujący erytropoetynę, aby przyspieszyć regenerację szpiku kostnego.
Prowadzone są również badania nad terapią genową, aby przyspieszyć proces gojenia się rany lub złagodzić ból mięśni po wysiłku; takie praktyki mogą nie być uważane przez wszystkich za „terapeutyczne”, a ich właściwości zwiększające wydajność mogą być kwestionowane.
Z klinicznego punktu widzenia właściwsze byłoby lepsze określenie definicji dopingu genetycznego, zwłaszcza w świetle niewłaściwego stosowania technologii transferu genów.
WADA (sekcja M3 Światowego Kodeksu Antydopingowego (wersja 1 stycznia 2007 r.) Uzasadniała zakaz dopingu genetycznego następującymi punktami: a) udowodnione dowody naukowe, działanie farmakologiczne lub doświadczenie, że substancje lub metody zawarte w wykazie mają zdolność do zwiększenia wyników sportowych; b) użycie substancji lub metody powoduje ryzyko, rzeczywiste lub domniemane, dla zdrowia sportowca. c) stosowanie dopingu narusza ducha sportu. Ten duch jest opisany we wprowadzeniu Kodeksu w odniesieniu do szeregu wartości, takich jak etyka, fair play, uczciwość, zdrowie, zabawa, radość i poszanowanie zasad.
W przeciwieństwie do terapii na komórkach somatycznych, zmiany linii zarodkowych są trwałe i są również przekazywane potomstwu. W tym przypadku, oprócz możliwego ryzyka dla zdrowia sportowców, istnieje również ryzyko dla osób trzecich, takich jak potomność, rodzice lub partnerzy.
W dziedzinie farmakogenetyki, której rozwój zależy od połączonych wysiłków nauki i przemysłu farmaceutycznego, głównym celem jest opracowanie leku „szytego na miarę” dla każdego z nas. Jak wiadomo, wiele leków ma zupełnie inny efekt w zależności od tego, kto je przyjmuje, wynika to z faktu, że ich rozwój jest ogólny i nie uwzględnia indywidualnych cech genetycznych. Gdyby farmakogenetyka rozprzestrzeniła się w świecie sportu, sama idea rywalizacji między pozornie równymi sportowcami, którzy przygotowują się na mniej lub bardziej porównywalne sposoby, może stać się przestarzała.
Kliniczne dane eksperymentalne terapii genowej wykazały bardzo zachęcające wyniki u pacjentów z ciężkim złożonym niedoborem odporności [Hacein-Bey-Abina S i in., 2002] i hemofilią B [Kay MA, et al. 2000]. Ponadto terapia angiogenna przez wektory wyrażające czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego do leczenia chorób wieńcowych dała dobre wyniki w dusznicy bolesnej [Losordo DW i in., 2002].
Jeśli zastosowano transfer genów kodujących czynniki wzrostu tkanek [Huard J, Li Y, Peng HR, Fu FH, 2003], leczenie różnych uszkodzeń związanych ze sportem, takich jak zerwanie więzadła lub łzawienie mięśni, może teoretycznie skutkować lepszą regeneracją. Podejścia te są obecnie oceniane na modelach zwierzęcych, ale w nadchodzących latach zostaną również aktywowane badania kliniczne na ludziach.
W 1964 r. Północny fiński narciarz Eero Mäntyranta bezskutecznie podjął wysiłki przeciwników, zdobywając dwa złote medale olimpijskie na Igrzyskach w Innsbrucku w Austrii. Po kilku latach wykazano, że Mantyranta był nosicielem rzadkiej mutacji w genie receptora erytropoetyny, która, podważając normalną kontrolę sprzężenia zwrotnego liczby czerwonych krwinek, określa policytemię z konsekwentnym wzrostem o 25-50% w pojemność transportu tlenu. Zwiększenie ilości tlenu do tkanek oznacza zwiększenie odporności na zmęczenie. Mäntyranta miał to, czego chce każdy sportowiec: EPO. Sportowcy przyszłości mogą być w stanie wprowadzić do organizmu gen zdolny do naśladowania efektu mutacji genetycznej występującej naturalnie w Mäntyranta i sprzyjający wydajności.
Insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-1) jest wytwarzany zarówno przez wątrobę, jak i mięśnie, a jego stężenie zależy od ludzkiego hormonu wzrostu (hGH).
Trening, sugeruje Sweeney, stymuluje komórki prekursorów mięśni, zwane „satelitami”, aby były bardziej otwarte na IGF-I
[Lee S. Barton ER, Sweeney HL, Farrar RP, 2004]. Zastosowanie tego leczenia u sportowców oznaczałoby wzmocnienie mięśni ramiennych tenisisty, łydki biegacza lub bicepsa boksera. Uważa się, że ta terapia jest względnie bezpieczniejsza niż EPO, ponieważ efekt jest zlokalizowany tylko na mięśniu docelowym. Takie podejście będzie prawdopodobnie stosowane w odniesieniu do ludzi już w najbliższych latach.
Izoforma insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF-1), mechaniczny czynnik wzrostu (FGM), jest aktywowana przez bodźce mechaniczne, takie jak np. ćwiczenia mięśniowe. Białko to, oprócz stymulowania wzrostu mięśni, odgrywa ważną rolę w naprawie uszkodzonej tkanki mięśniowej (jak to ma miejsce na przykład po intensywnym treningu lub zawodach).
MGF jest wytwarzany w tkance mięśniowej i nie krąży we krwi.
VEGF stanowi czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego i może być stosowany do ułatwiania wzrostu nowych naczyń krwionośnych. Terapia VEGF została opracowana w celu wytworzenia pomostowania wieńcowego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub w celu pomocy osobom starszym z arteropatią obwodową. Geny kodujące VEGF mogą sprzyjać wzrostowi nowych naczyń krwionośnych, umożliwiając większe zaopatrzenie tkanek w tlen.
Dotychczas przeprowadzono eksperymenty z terapią genową w przypadku chorób takich jak niedokrwienie serca [Barton-Davis ER i in., 1998; Losordo DW i in., 2002; Tio RA i in., 2005], lub niewydolność tętnic obwodowych
[Baumgartner I i in., 1998; Rajagopalan S i in., 2003]. Gdyby te zabiegi były również stosowane u sportowców, spowodowałoby to wzrost zawartości tlenu i składników odżywczych w tkankach, ale przede wszystkim możliwość odroczenia wyczerpania mięśni, zarówno sercowych, jak i szkieletowych.
Ponieważ VEGF jest już stosowany w wielu badaniach klinicznych, doping genetyczny byłby już możliwy!
Normalne różnicowanie masy mięśniowo-szkieletowej ma fundamentalne znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania organizmu; funkcja ta jest możliwa dzięki działaniu miostatyny, białka odpowiedzialnego za wzrost i różnicowanie mięśni szkieletowych.
Działa jako regulator negatywny, hamując proliferację komórek satelitarnych we włóknach mięśniowych.
Eksperymentalnie, miostatyna jest stosowana in vivo do hamowania rozwoju mięśni w różnych modelach ssaków.
Miostatyna jest aktywna zarówno z mechanizmem autokrynnym, jak i parakrynnym, zarówno w obszarach mięśniowo-szkieletowych, jak i sercowych. Jego fizjologiczna rola wciąż nie jest do końca jasna, chociaż zastosowanie inhibitorów miostatyny, takich jak na przykład folistatyna, powoduje dramatyczny i powszechny wzrost masy mięśniowej [Lee SJ, McPherron AC, 2001]. Takie inhibitory mogą poprawić stan regeneracyjny u pacjentów cierpiących na poważne choroby, takie jak dystrofia mięśniowa Duchenne'a [Bogdanovich S i in., 2002)].
Te supertopi mogły wspinać się po schodach z ciężkimi ciężarkami przymocowanymi do ogona. W tym samym roku trzy inne grupy badawcze wykazały, że fenotyp powszechnie nazywanego bydła „podwójnego mięśnia” był spowodowany mutacją genu kodującego miostatynę [Grobet i in., 1997; Kambadur i in., 1997; McPherron i Lee, 1997].
Niedawno odkryto mutację homozygotyczną mstn - / - u niemieckiego dziecka, które rozwinęło niezwykłą masę mięśniową. Mutację wskazano jako efekt hamowania ekspresji miostatyny u ludzi. Dziecko rozwinęło mięśnie dobrze przy narodzinach, ale wraz z wiekiem zwiększył się także przyrost masy mięśniowej i już w wieku 4 lat był w stanie podnosić ciężary 3 kg; jest synem byłego zawodowego sportowca, a jego dziadkowie znani byli jako ludzie wielu losów.
Analiza genetyczna matki i dziecka ujawniła mutację genu miostatyny w wyniku nieudanej produkcji białka [Shuelke M i in., 2004].
Zarówno w przypadku eksperymentów przeprowadzonych na myszach przez grupę Se-Jin Lee, jak i przez dziecko, mięsień rósł zarówno w przekroju (przerost), jak i w liczbie miofibryli (rozrost) [McPherron i in., 1997].
Ból jest nieprzyjemnym doświadczeniem sensorycznym i emocjonalnym związanym z rzeczywistym lub potencjalnym uszkodzeniem tkanki i opisanym w kategoriach takich uszkodzeń [iasp]. Ze względu na nieprzyjemność, emocji bólu nie można ignorować i wywołuje podmiot, który próbuje uniknąć (szkodliwych) bodźców, które są za to odpowiedzialne; ten aspekt konfiguruje ochronną funkcję bólu.
W sporcie stosowanie silnych leków przeciwbólowych może prowadzić sportowców do trenowania i konkurowania ponad normalny próg bólu.
Może to powodować znaczne ryzyko dla zdrowia sportowca, ponieważ zmiana może znacznie się pogorszyć, stając się trwałym uszkodzeniem. Stosowanie tych leków może również doprowadzić sportowca do uzależnienia psychofizycznego od nich.
Alternatywą dla legalnych środków przeciwbólowych może być stosowanie peptydów przeciwbólowych, takich jak endorfiny lub enkefaliny. Przedkliniczne badania na zwierzętach wykazały, że geny kodujące te peptydy mają wpływ na postrzeganie bólu zapalnego [Lin CR i in., 2002; Smith O, 1999].
Jednak terapia genowa w celu złagodzenia bólu jest nadal daleka od zastosowania klinicznego.
Druga część: zagrożenia związane z dopingiem genetycznym ”
Pod redakcją : Lorenzo Boscariol
