choroby genetyczne

I.Randi Złośliwa Hipertermia

ogólność

Hipertermia złośliwa jest ciężką reakcją, która zwykle występuje po podaniu niektórych leków stosowanych w znieczuleniu ogólnym.

Bardziej szczegółowo, hipertermia złośliwa stanowi szczególny stan patologiczny, potencjalnie śmiertelny, który występuje u osób predysponowanych genetycznie po przyjęciu pewnych leków znieczulających i / lub środków zwiotczających mięśnie. Na szczęście, pomimo ciężkości, jest to raczej rzadka patologia.

Niestety, nie ma specyficznego lekarstwa na złośliwą hipertermię, ale szybkość interwencji ma zasadnicze znaczenie dla ochrony pacjenta.

Co to jest?

Co to jest złośliwa hipertermia?

Hipertermia złośliwa jest stanem patologicznym spowodowanym defektem genetycznym przenoszonym z rodziców na dzieci.

Dokładniej, hipertermia złośliwa jest chorobą z dziedziczeniem autosomalnym dominującym . Oznacza to, że - aby zachorować - wystarczy, że w parze homologicznych chromosomów występuje tylko jeden zmutowany allel, ponieważ - będąc chorobą autosomalną dominującą transmisji - zawsze będzie ona dominować nad zdrowym allelem (niezmutowanym).

Hipertermia złośliwa ma jednak szczególną charakterystykę, tzn. Występuje tylko wtedy, gdy pacjent jest narażony na działanie pewnych leków lub, rzadziej, poddany znacznemu stresowi fizycznemu. Nic dziwnego, że ten stan patologiczny jest również definiowany jako „ zespół genetyczno-lekowy ”.

ciekawość

Hipertermia złośliwa jest chorobą genetyczną, która dotyka nie tylko ludzi, ale może również występować u niektórych gatunków zwierząt, takich jak psy, konie i niektóre rasy świń.

częstość

Częstość występowania złośliwej hipertermii w populacji

Hipertermia złośliwa może dotyczyć każdej predysponowanej genetycznie osoby, niezależnie od płci lub wieku. Szczegółowo oszacowano, że zespół występuje raz na 15 000 znieczulenia u noworodków i raz na 50 000 znieczulenia u dorosłych pacjentów.

objawy

Objawy i objawy kliniczne złośliwej hipertermii

Objawy charakteryzujące początek hipertermii złośliwej obejmują:

  • Nieprawidłowy i nagły wzrost temperatury ciała, który może osiągnąć 45 ° C;
  • Zwiększony poziom dwutlenku węgla we krwi (hiperkapnia);
  • Zwiększony poziom potasu we krwi (hiperkaliemia);
  • Zmniejszony poziom tlenu we krwi (hipoksemia);
  • Zmniejszone stężenie wapnia we krwi (hipokalcemia);
  • tachykardia;
  • przyspieszony oddech;
  • Kwasica oddechowa i metaboliczna;
  • Sztywność mięśni z towarzyszącym bólem;
  • Skurcze mięśni;
  • Zniszczenie włókien mięśniowych (rabdomioliza);
  • Ciemny mocz.

Jeśli nie zostanie szybko zdiagnozowana, aw konsekwencji nie zostanie szybko leczona, hipertermia złośliwa może prowadzić do jeszcze bardziej ciężkich stanów, takich jak niewydolność nerek, niedokrwienie mózgu, niewydolność oddechowa, zatrzymanie akcji serca i, w najpoważniejszych przypadkach, śmierć.

Ogólnie symptomatologia pojawia się w ciągu godziny od kontaktu z lekiem lub lekami stosowanymi podczas znieczulenia ogólnego, ale w niektórych przypadkach zespół może wystąpić nawet po 12 godzinach.

Aby dowiedzieć się więcej: Objawy złośliwej hipertermii »

przyczyny

Jak wspomniano, hipertermia złośliwa jest zespołem genetycznym leku. Oznacza to, że choroba objawia się u osób predysponowanych genetycznie (tj. Posiadających dobrze zdefiniowaną mutację genetyczną), ale tylko po kontakcie z niektórymi rodzajami leków znieczulających i zwiotczających mięśnie. Dlatego przyczyny, które prowadzą do pojawienia się hipertermii złośliwej, są zasadniczo dwa:

  • Mutacje genetyczne;
  • Przyjmowanie leków stosowanych w znieczuleniu ogólnym.

Przyczyny te są ściśle ze sobą powiązane, w przypadku braku jednego z nich hipertermia złośliwa nie powinna się objawiać, z wyjątkiem bardzo rzadkich sytuacji, co będzie widoczne w tym rozdziale.

Mutacje genetyczne powodujące hipertermię złośliwą

Hipertermia złośliwa jest spowodowana głównie przez mutację genetyczną zlokalizowaną na chromosomie 19, na poziomie genu kodującego receptor dla ryanodyny 1 ( gen RYR1 ). Receptor ten jest szczególnym rodzajem kanału wapniowego występującego głównie na mięśniach szkieletowych, którego zadaniem jest uwalnianie jonów wapnia z uszczelnień podobnych do wapnia znajdujących się w komórkach mięśniowych w odpowiedzi na pewne sygnały . Uwalnianie jonów wapnia oznacza wzrost poziomu tego jonu w włóknach mięśniowych, co powoduje nieuchronne skurcze tego samego.

Jednak mutacja genetyczna genu RYR1 nie wydaje się być jedynym odpowiedzialnym za ten zespół. W rzeczywistości niektóre przypadki złośliwej hipertermii były związane z mutacją genu CACNA1S, zlokalizowanego na chromosomie 1 i kodującego jedną z podjednostek tworzących kanały wapniowe typu L obecne w mięśniach szkieletowych. W tym względzie warto zauważyć, jak te kanały są w stanie, w pewnym sensie, oddziaływać z receptorem dla rianodyny 1. W rzeczywistości, po ich otwarciu, jesteśmy świadkami aktywacji wspomnianego receptora, co powoduje wyciek wapnia z kalciosomów.

Mimo to mutacja genu CACNA1S została zidentyfikowana tylko kilka razy, podczas gdy w ogromnej większości przypadków mutacja, która prowadzi do pojawienia się złośliwej hipertermii, jest mutacją genu RYR1.

Niemniej jednak konieczne jest wskazanie, że zidentyfikowano liczne warianty wspomnianej mutacji, które mogą sprzyjać wystąpieniu zespołu, a zatem określają, co określa się jako podatność na złośliwą hipertermię .

Leki powodujące hipertermię złośliwą

Jak wielokrotnie powtarzano, hipertermia złośliwa występuje po podaniu niektórych rodzajów leków stosowanych w znieczuleniu ogólnym. Dokładniej, syndrom ten jest wywołany przez:

  • Fluorowcowane środki znieczulające ogólne, takie jak halotan, sewofluran, desfluran, izofluran i enfluran;
  • Sukcynylocholina (depolaryzujący środek zwiotczający mięśnie znany również jako sussametonio lub suxametonio);
  • Decametonium (kolejny bloker zwiotczający mięśnie połączenia nerwowo-mięśniowego).

Ze względu na wspomniane powyżej mutacje genetyczne, po przyjęciu niektórych z wyżej wymienionych leków, występuje niekontrolowany wzrost poziomu wapnia w komórkach mięśni szkieletowych, co powoduje hipermetabolizm i pojawienie się objawów charakteryzujących hipertermia złośliwa.

Miejscowe środki znieczulające (np. Lidokaina, mepiwakaina itp.), Podtlenek azotu (lub tlenek diazotu) i środki zwiotczające mięśnie, takie jak pancuronium, cisatrakurium, atrakurium, miwakurium, wekuronium i rokuronium są uważane za bezpieczne i nie mogą powodować hipertermia złośliwa.

Inne czynniki, które mogą wywoływać złośliwą hipertermię

W obecności niektórych mutacji genetycznych wspomnianych powyżej, przyjmowanie leków stosowanych w znieczuleniu ogólnym nie wydaje się być jedynym czynnikiem zdolnym do wywołania złośliwej hipertermii. W rzeczywistości zgłaszano przypadki, w których zespół przejawiał się również po znacznych stresach fizycznych wtórnych do nadmiernej aktywności fizycznej, upału lub udaru. Jednak te szczególne przypadki są niezwykle rzadkie i większość predysponowanych genetycznie osób manifestuje złośliwą hipertermię dopiero po zażyciu leków opisanych powyżej.

diagnoza

Jak rozpoznaje się hipertermię złośliwą?

Niestety, nie zawsze łatwo jest zdiagnozować złośliwą hipertermię, zanim może się ona ujawnić. W większości przypadków choroba jest realizowana tylko wtedy, gdy występuje w środku - lub bezpośrednio po - operacji chirurgicznej przeprowadzonej w znieczuleniu ogólnym.

W tej chwili najbezpieczniejszym testem do diagnozy podatności na złośliwą hipertermię przed zabiegiem chirurgicznym jest wykonanie biopsji mięśni . Tkanka mięśni szkieletowych pobrana od pacjenta jest następnie eksponowana in vitro na działanie halotanu i kofeiny w celu oceny jego kurczliwości. Ogólnie test uznaje się za pozytywny, jeśli jedna lub obie substancje są w stanie wywołać kurczliwość tkanki mięśniowej.

Test nie jest zbyt inwazyjny, ale nadal jest biopsją, która jako taka musi być wykonywana przez personel medyczny wyspecjalizowany w sali operacyjnej.

Objawy kliniczne możliwej podatności na hipertermię złośliwą

Pacjenci predysponowani genetycznie, którzy nie mają kontaktu z ogólnymi fluorowcowanymi środkami znieczulającymi, sukcynylocholiną i dekametonium, teoretycznie nie powinni wykazywać złośliwej hipertermii, dlatego powinni prowadzić normalne życie, bez żadnych szczególnych objawów.

Istnieją jednak pewne objawy kliniczne, które mogą wskazywać na możliwą podatność na złośliwą hipertermię i dlatego powinny skłonić lekarza do dalszych badań, jeśli pacjent je przedstawi. Bardziej szczegółowo, znaki te składają się z:

  • Słaba odporność na przedłużony wysiłek mięśniowy (to znaczy, że pacjent jest bardzo zmęczony);
  • Obecność bólu i / lub skurczów mięśni;
  • Podwyższony poziom kinazy kreatynowej (CK) we krwi (ten stan jest istotny dla podatności na złośliwą hipertermię, jeśli można wykluczyć, że zmiana poziomów CK nie jest spowodowana wysokim stresem mięśniowym, nie jest spowodowana zawałem serca) i nie jest to spowodowane przyjmowaniem leków, o których wiadomo, że wywołują wzrost wartości CK we krwi).

Uwaga

Obecność jednego lub więcej powyższych warunków niekoniecznie oznacza, że ​​pacjent ma mutację genetyczną, która prowadzi do wystąpienia złośliwej hipertermii; ale bez dokładnego zbadania nie można wykluczyć tej możliwości. Z tego powodu, jeśli cierpisz na którykolwiek z tych stanów, przed poddaniem się jakiejkolwiek operacji w znieczuleniu ogólnym, powinieneś poinformować o tym swojego lekarza i anestezjologa.

Choroby związane z hipertermią złośliwą

Hipertermia złośliwa jest ściśle związana z niektórymi wrodzonymi chorobami, które wpływają na mięśnie szkieletowe, takimi jak wrodzona miopatia centralnego rdzenia i choroba wielomięśniowa.

Wrodzona miopatia w rdzeniu centralnym (lub CCD z choroby centralnego rdzenia angielskiego) jest ściśle związana z omawianym zespołem genetyczno-lekowym, ponieważ jest spowodowana mutacjami w genie RYR1 (tym samym związanym z podatnością na złośliwą hipertermię). Nic dziwnego, że większość pacjentów z tą chorobą jest również podatna na złośliwą hipertermię.

Choroba wielomięśniowa (lub MmD, z angielskiej choroby wielomięśniowej) jest dziedziczną patologią nerwowo-mięśniową spowodowaną mutacjami genetycznymi, które są również zlokalizowane na poziomie genu RYR1. W rzeczywistości nawet w tym przypadku pacjenci cierpiący na tę chorobę są bardziej narażeni na rozwój epizodów złośliwej hipertermii po kontakcie z lekami stosowanymi w znieczuleniu ogólnym.

Kiedy wykonać biopsję mięśni?

Zasadniczo, jeśli pacjent wykazuje którykolwiek z wyżej wymienionych objawów klinicznych i / lub cierpi na jedną z wyżej wymienionych chorób, właściwe byłoby skorzystanie z biopsji mięśni, tym bardziej, jeśli w rodzinie występuje hipertermia złośliwa i / lub jeśli pacjent ma CCD lub MmD.

Testy genetyczne

Jak wspomniano, podatność na złośliwą hipertermię może być spowodowana mutacjami genetycznymi różnych typów (różne warianty), które czasami mogą obejmować również geny inne niż RYR1. Niestety, obecnie dostępne testy genetyczne do diagnozy podatności na zespół nie są w stanie z całą pewnością zidentyfikować wszystkich potencjalnych mutacji powodujących podatność na złośliwą hipertermię.

Opieka i leczenie

Czy istnieje lekarstwo na złośliwą hipertermię?

Niestety - ponieważ jest to choroba spowodowana, przynajmniej częściowo, mutacją genetyczną - nie istnieje prawdziwe lekarstwo na hipertermię złośliwą. W rzeczywistości w tej chwili nie można interweniować w mutacje genetyczne, które powodują zaburzenia. Możliwe jest jednak działanie na przyczynę wywołującą kryzys lub podawanie leków znieczulających lub środków zwiotczających mięśnie stosowanych podczas znieczulenia ogólnego.

Leczenie kryzysu złośliwej hipertermii

Leczenie ostrego epizodu złośliwej hipertermii polega na natychmiastowym przerwaniu podawania leku, który wywołał zespół i natychmiastowym dożylnym podaniu dantrolenu sodu (Dantrium®). Ten ostatni aktywny składnik ma specyficzne wskazania do leczenia piorunującego hipermetabolizmu mięśni szkieletowych typowego dla kryzysu hipertermii złośliwej. Naturalnie, pacjent będzie również poddawany wszystkim odpowiednim terapiom wspomagającym (na przykład 100% zaopatrzeniu w tlen) w celu kontrolowania objawów wywołanych przez zespół w celu przywrócenia normalnych warunków fizjologicznych.

Sukces leczenia hipertermii złośliwej zależy od szybkości interwencji; w rzeczywistości, jeśli nie zostanie natychmiast leczony, zespół ten może okazać się śmiertelny dla pacjenta.