Środki przeciwgrzybicze - lub leki przeciwgrzybicze - są lekami stosowanymi w leczeniu zakażeń wywołanych przez grzyby, w tym drożdży i pleśni. Infekcje te nazywane są grzybicami .
wprowadzenie
Jednak ten argument nie dotyczy osób z obniżoną odpornością. W rzeczywistości rozprzestrzenianie się AIDS i stosowanie silnych leków immunosupresyjnych w zapobieganiu odrzucaniu przeszczepów i chemioterapii nowotworów, zwiększyło częstość potencjalnie śmiertelnych zakażeń grzybiczych. Dlatego pojawiła się potrzeba opracowania coraz skuteczniejszych i bezpieczniejszych leków przeciwgrzybiczych.
Trudność w opracowaniu leków przeciwgrzybiczych polega na ich wysokiej selektywności. W rzeczywistości różnice między komórkami grzybowymi a komórkami ssaczymi są bardzo niewielkie, ponieważ oba są komórkami eukariotycznymi.
Jednakże, choć minimalne, istnieją pewne różnice między tymi dwoma typami komórek:
- Obecność ściany komórkowej w komórkach grzybów, ale nie w komórkach ssaków;
- Skład błon komórkowych. W szczególności błony komórkowe grzybów różnią się od tych dla ssaków obecnymi w nich sterolami. Sterole są niezbędnymi składnikami błony komórkowej; ergosterol jest obecny w komórkach grzybów, podczas gdy cholesterol jest obecny w komórkach ssaków.
Jest zatem jasne, dlaczego ściana komórkowa i ergosterol stanowią dwa główne cele terapii przeciwgrzybiczej.
Klasy leków przeciwgrzybiczych
Podsumowując, cele terapii przeciwgrzybiczej, które są selektywne tylko dla komórek grzybowych, są zasadniczo dwa: ściana komórkowa grzybów i ergosterol zawarty w błonie komórkowej.
Dlatego większość leków przeciwgrzybiczych działa niszcząc lub zakłócając syntezę tych dwóch podstawowych składników dla komórek grzybów.
Klasy leków przeciwgrzybiczych obecnie dostępnych na rynku zostaną krótko opisane poniżej.
Środki przeciwgrzybicze, które zmieniają błonę komórkową
Z chemicznego punktu widzenia te leki przeciwgrzybicze są polienami, tj. Są alifatycznymi węglowodorami zawierającymi liczne wiązania podwójne węgiel-węgiel w ich strukturze chemicznej.
Te polieny mają wysokie powinowactwo do błon komórkowych zawierających sterol. Dokładniej, polieny wykazują duże powinowactwo do błon zawierających ergosterol (takich jak membrany grzybowe).
Leki te są w stanie zmieścić się w błonie komórkowej i zwiększyć ich przepuszczalność. Ten wzrost powoduje, że komórki tracą składniki, które są dla nich niezbędne (takie jak jony i małe cząsteczki organiczne) iw konsekwencji - umierają.
Nystatyna, amfoterycyna B i natamycyna należą do tej klasy leków.
Inhibitory biosyntezy ergosterolu
Leki te działają poprzez hamowanie jednego z kluczowych enzymów syntezy ergosterolu, 14α-demetylazy.
Zahamowanie tego enzymu powoduje nagromadzenie prekursorów ergosterolu; ta akumulacja powoduje zmiany w przepuszczalności błony komórkowej i powoduje zmiany w funkcjonowaniu białek błonowych, skazując w ten sposób komórkę grzybową na pewną śmierć.
Leki należące do tej klasy są liczne; obejmują one ketokonazol, itrakonazol, terkonazol, flukonazol, worykonazol i pozakonazol .
Inhibitory epoksydazy skwalenu
Epoksydaza skwalenu jest enzymem biorącym udział w procesie syntezy ergosterolu.
W szczególności enzym ten przekształca skwalen (prekursor ergosterolu) w epoksyd skwalenu (inny prekursor ergosterolu), który - po innych reakcjach enzymatycznych - jest następnie przekształcany w ergosterol.
Hamowanie epoksydazy skwalenu powoduje:
- Zmniejszenie całkowitej zawartości ergosterolu w błonie komórkowej grzybów, powoduje zmiany w przepuszczalności samej błony i nieprawidłowe działanie białek błonowych zaangażowanych w transport składników odżywczych i regulację pH komórkowego;
- Nagromadzenie skwalenu w komórce grzybowej, która - gdy osiągnie zbyt duże ilości - staje się toksyczna dla samej komórki.
Wszystko to prowadzi do śmierci komórki grzybowej.
Ta klasa leków przeciwgrzybiczych obejmuje naftifinę, terbinafinę, tolnaftat i amorolfinę .
Inhibitory biosyntezy ściany komórkowej grzybów
Te środki przeciwgrzybicze hamują jeden z enzymów uczestniczących w syntezie ściany komórkowej grzybów, syntazy β-1, 3-glukanu. Enzym ten jest odpowiedzialny za syntezę β-glukanu, który jest podstawowym elementem ściany komórkowej. Zmniejszenie ilości β-glukanu w ścianie powoduje jego osłabienie, powodując lizę komórki grzybowej.
Kaspofungina, anidulafungina i mikafungina należą do tej klasy leków.
Leki przeciwgrzybicze działające z innymi mechanizmami
Istnieją również leki przeciwgrzybicze, które nie zakłócają syntezy ściany komórkowej ani steroli błonowych, ale działają z różnymi mechanizmami.
Wśród tych leków znajdujemy:
- Flucitosina : jest silnym lekiem przeciwgrzybiczym, który nie ma działania cytotoksycznego (toksycznego dla komórki) per se. Flucytozyna jest w rzeczywistości prolekiem, który jest internalizowany w komórkach grzybów i tutaj jest metabolizowany do 5-fluorouracylu (środka cytotoksycznego), który - po dalszym metabolizmie - jest przekształcany w 5-fluorodeoksyurydynę, metabolit zdolny do zakłócania synteza białek. 5-fluorouracyl jest również stosowany jako taki w chemioterapii przeciwnowotworowej.
- Gryzeofulwina : lek ten jest antybiotykiem przeciwgrzybiczym pochodzącym z określonego szczepu z rodzaju Penicillium . Gryzeofulwina stosowana jest głównie w leczeniu grzybic powierzchownych. Po podaniu doustnym gryzeofulwina może włączyć się do keratyny i zapobiegać rozwojowi grzybów. Ponadto wydaje się, że ten lek może zakłócać syntezę grzybiczego DNA.
- Cyklopiroks : lek ten jest stosowany głównie w leczeniu powierzchownych zakażeń grzybiczych. Cyklopiroks ma bardzo szczególny mechanizm działania, to znaczy, że jest zdolny do chelatowania (tzn. Wiązania przez określone typy wiązań określone jako „koordynacyjne” lub „koordynacyjne”) wielowartościowe kationy - takie jak na przykład Fe3 + - powodując w ten sposób hamowanie enzymów zależnych od metali znajdujących się w komórce grzybowej.
- Kwas undecylenowy : ten środek przeciwgrzybiczy stosuje się głównie w zakażeniach wywołanych przez dermatofity (grzyby odpowiedzialne za zakażenia skóry, paznokci i włosów). Jednak kwas undecylenowy nie jest w stanie zabić komórki grzyba, ale ma działanie fungistatyczne (tj. Hamuje proliferację grzybów) i wykonuje swoje działanie oddziałując w niespecyficzny sposób ze składnikami błony komórkowej.
