ogólność
Leki hepatotoksyczne są lekami stosowanymi w leczeniu bardzo różnych patologii, które obejmują potencjalnie szkodliwy wpływ na wątrobę, wśród innych skutków ubocznych.
Wątroba jest podstawowym narządem, który wykonuje wiele czynności w naszym organizmie, w tym metabolizm leków. Jednak niektóre leki lub niektóre produkty pochodzące z ich metabolizmu mogą powodować uszkodzenia - czasami bardzo poważne - w komórkach wątroby, co zagraża ich prawidłowej funkcjonalności.
Rodzaje hepatotoksyczności
Leki hepatotoksyczne mogą powodować różnego rodzaju uszkodzenia wątroby. Szkody te można klasyfikować na różne sposoby i za pomocą różnych kryteriów.
Pierwsza możliwa klasyfikacja to taka, która definiuje uszkodzenie wątroby jako działania niepożądane wynikające z podawania leków hepatotoksycznych i które dzieli te reakcje na dwie kategorie:
- Reakcje typu A : są tak zwanymi reakcjami przewidywalnymi i zależnymi od dawki. Reakcje te charakteryzują się wysoką częstością występowania i są zwykle reprezentowane przez martwicę komórek wątrobowych, która może być spowodowana bezpośrednio przez lek lub jego metabolit. Przykładem może być paracetamol, którego metabolizm prowadzi do tworzenia toksycznego metabolitu, który w niskich dawkach wątroba jest w stanie zneutralizować, podczas gdy w wysokich dawkach nie.
- Reakcje typu B : reakcje te są nieprzewidywalne, niezależne od dawki i charakteryzują się niską częstością występowania. Zazwyczaj reakcje typu B są idosynchroniczne lub immunologiczne i mogą występować w postaci ostrego zapalenia wątroby, przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby, ziarniniakowego zapalenia wątroby, cholestazy (z lub bez zapalenia wątroby), przewlekłej cholestazy, stłuszczenia, ostrej martwicy komórek wątrobowych i nowotworów wątroby.
Czas, w którym leki hepatotoksyczne mogą powodować reakcje typu A, może się wahać od kilku dni do kilku tygodni; podczas gdy reakcje typu B mogą pojawić się nawet kilka miesięcy lub nawet lat po rozpoczęciu podawania leków hepatotoksycznych.
Dalszy podział może być dokonany w zależności od rodzaju uszkodzenia spowodowanego przez leki hepatotoksyczne. W tym przypadku możemy wyróżnić:
- Uszkodzenie komórek wątrobowych ;
- Uszkodzenie cholestatyczne;
- Mieszane obrażenia.
Mechanizmy hepatotoksyczności
Istnieje wiele mechanizmów działania, dzięki którym leki hepatotoksyczne mogą powodować uszkodzenie wątroby. Pośród nich pamiętamy:
- Tworzenie się rodników radykalnych, które indukują stres oksydacyjny, uszkadzając w ten sposób komórki wątroby;
- Uszkodzenie organelli komórkowych hepatocytów, takich jak na przykład mitochondria;
- Interakcja z wątrobowymi układami mikrosomalnymi;
- Interakcje i wynikające z tego uszkodzenie komórek przewodu żółciowego;
- Interakcja leku lub jego metabolitów z cząsteczkami obecnymi na błonie hepatocytów lub zawartymi w nich, co może prowadzić do blokowania normalnych funkcji komórkowych lub do blokowania reakcji chemicznych absolutnie niezbędnych do przeżycia komórki.
Rodzaje leków hepatotoksycznych
Leki hepatotoksyczne są liczne i należą do najbardziej zróżnicowanych klas terapeutycznych, od leków przeciwzapalnych, przez leki przeciwdepresyjne i antybiotyki, aż po leki immunosupresyjne i leki przeciwnowotworowe (te wymienione powyżej to jednak tylko niektóre klasy leków, które je zawierają) potencjalnie hepatotoksyczne składniki aktywne).
Jednak aby uzyskać prostszy obraz, wszystkie te leki hepatotoksyczne można pogrupować według rodzaju uszkodzenia wątroby, które są w stanie wywołać.
W związku z tym możemy podzielić te leki w następujący sposób:
Leki hepatotoksyczne powodujące uszkodzenie typu wątrobowokomórkowego
- NLPZ;
- leki przeciwwirusowe;
- Leki przeciwdepresyjne, takie jak fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, bupropion i trazodon;
- Leki przeciwnadciśnieniowe, takie jak lizynopryl i losartan;
- Antybiotyki i środki przeciwbakteryjne, takie jak pirazynamid, izoniazyd, ryfampicyna i tetracykliny;
- Gastroprotektory, takie jak omeprazol;
- Leki przeciwarytmiczne, takie jak amiodaron;
- Leki przeciwnowotworowe, takie jak metotreksat;
- Paracetamol (środek przeciwbólowy-przeciwgorączkowy);
- Ketokonazol (środek przeciwgrzybiczy);
- Baklofen (środek zwiotczający mięśnie).
Leki hepatotoksyczne powodujące uszkodzenie cholestatyczne
- Antybiotyki, takie jak amoksycylina i erytromycyna;
- Leki przeciwpsychotyczne, takie jak chlorpromazyna;
- Środki przeciwgrzybicze, takie jak terbinafina;
- Estrogeny i doustne środki antykoncepcyjne;
- Sterydy anaboliczne;
- Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i mirtazapina.
Leki hepatotoksyczne powodujące uszkodzenia typu mieszanego
- Środki uspokajająco-nasenne, takie jak karbamazepina i fenobarbital;
- Antybiotyki i środki przeciwbakteryjne, takie jak klindamycyna, nitrofurantoina i leki sulfonamidy;
- Inhibitory ACE, takie jak kaptopryl i enalapryl;
- Fenytoina (lek przeciwpadaczkowy);
- Ciproeptadina (lek przeciwhistaminowy);
- Werapamil (bloker kanału wapniowego).
To tylko niektóre przykłady leków (znanych), które mogą powodować toksyczność wątroby.
Naturalnie, gdy lekarz zdecyduje się na terapię opartą na znanych lekach hepatotoksycznych, bardzo ważne jest regularne monitorowanie czynności wątroby pacjenta, aby w odpowiednim czasie zidentyfikować wystąpienie jakiegokolwiek uszkodzenia wątroby.
objawy
Objawy, które mogą wystąpić u pacjentów po zastosowaniu leków hepatotoksycznych, różnią się w zależności od różnych czynników, takich jak rodzaj stosowanego składnika aktywnego, dawka podawanego leku, stan zdrowia pacjenta, obecność wcześniej istniejących chorób wątroby itp.,
W każdym razie, wśród najczęstszych objawów, które mogą wystąpić w przypadku uszkodzenia wątroby, pamiętamy:
- gorączka;
- Brak apetytu i anoreksja;
- Utrata masy ciała;
- Łagodna hepatomegalia;
- Nudności i wymioty.
Analiza krwi
Jednak każda hepatotoksyczność może być również wykryta za pomocą badań krwi. Bardziej szczegółowo, w przypadku uszkodzenia wątroby, zwykle występuje:
- Zwiększony poziom ALT we krwi (aminotransferazy alaninowej) o dwa lub trzykrotność maksymalnego limitu uważanego za normalny;
- Zwiększenie poziomu fosfatazy alkalicznej o dwukrotność maksymalnej wartości uważanej za normalną;
- Zwiększono całkowity poziom bilirubiny we krwi o dwukrotność maksymalnej wartości uważanej za prawidłową, której towarzyszył wzrost poziomów ALT i fosfatazy alkalicznej w osoczu.
W przypadku, gdy lek wywołuje hepatotoksyczność - po dokładnym zdiagnozowaniu i upewnieniu się, że lek jest przyczyną wyzwalającą - lekarz zawiesi podawanie i podejmie wszelkie odpowiednie środki w celu leczenia szkody, które zostały utworzone.
Wykrywanie leków hepatotoksycznych
Czasami może się zdarzyć, że lek, zanim stanie się hepatotoksyczny, jest wprowadzany do obrotu i stosowany, nawet przez dłuższy czas.
Z tego powodu nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii jest podstawowym narzędziem do identyfikacji wszelkich leków hepatotoksycznych, które nie zostały rozpoznane jako takie w fazach badań przed wprowadzeniem do obrotu.
Dzięki temu narzędziu możliwa jest ocena bezpieczeństwa stosowania leku nawet po wprowadzeniu go na rynek, aby zagwarantować ciągłą ochronę zdrowia pacjenta.
Z kolei nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii wykorzystuje różne narzędzia, aby osiągnąć swój cel, w tym spontaniczne zgłaszanie.
Mówiąc prosto, jeśli pewien pacjent doświadczył działania niepożądanego po zastosowaniu danego leku, a tego efektu nie ma na ulotce dołączonej do tego samego leku, ale lekarz podejrzewa, że może to wynikać z jego stosowania, to on jest zobowiązany do niezwłocznego zgłoszenia go odpowiednim organom zajmującym się nadzorem nad bezpieczeństwem farmakoterapii (we Włoszech działanie to prowadzi AIFA, Włoska Agencja Leków).
Dzięki tego rodzaju raportom na przestrzeni lat udało się zidentyfikować kilka leków hepatotoksycznych, z których niektóre są nadal pod ścisłą obserwacją (jak w przypadku na przykład NESID nimesulidu); podczas gdy inne zostały wycofane z rynku, ponieważ potencjalne korzyści z ich używania były znacznie niższe niż potencjalne ryzyko dla zdrowia pacjentów.
