Doping genetyczny i geny kandydujące
Jakikolwiek proces fizjologiczny związany z produkcją i ruchem energetycznym można uznać za potencjalny cel dopingu genetycznego, mający na celu osiągnięcie lepszych wyników sportowych.
Co więcej, perspektywa genetycznego dopingu, w porównaniu z innymi formami dopingu farmakologicznego, jest jeszcze bardziej atrakcyjna ze względu na fakt, że przy obecnych kontrolach antydopingowych jest praktycznie niemożliwe udowodnienie, że doszło do dopingu genetycznego.
Możliwe geny kandydujące do dopingu genetycznego podzielono na grupy na podstawie ich wpływu na procesy związane z wydolnością fizyczną; jednak niektóre są powiązane z więcej niż jedną grupą, biorąc pod uwagę złożone funkcje biologiczne, w które są zaangażowane.
Geny związane z wytrzymałością (wytrzymałość)
Erytropoetyna : Wydajność w sportach wytrzymałościowych można osiągnąć poprzez zwiększenie transportu tlenu do tkanek, na przykład poprzez zwiększenie liczby krwinek czerwonych (które zawierają hemoglobinę, białko, które wiąże i transportuje tlen) do krążenia. Liczba czerwonych krwinek wytwarzanych przez organizm (erytropoeza) jest precyzyjnie regulowana przez erytropoetynę (EPO), glikoproteinę syntetyzowaną przez nerki i minimalnie przez wątrobę.
Erytropoetyna, której produkcja jest regulowana przez stężenie tlenu we krwi, oddziałuje ze specyficznym receptorem (EPOR) obecnym w komórkach prekursorowych krwinek czerwonych w szpiku kostnym. Wysoki poziom krążącej EPO stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych i powoduje wzrost hematokrytu (procent elementów korpuskularnych we krwi: czerwonych krwinek, białych krwinek i płytek krwi) i całkowitej hemoglobiny. Końcowym efektem jest zwiększenie transportu tlenu do tkanek.
W 1964 r. Północny fiński narciarz Eero Mäntyranta bezskutecznie podjął wysiłki przeciwników, zdobywając dwa złote medale olimpijskie na Igrzyskach w Innsbrucku w Austrii. Po kilku latach wykazano, że Mäntyranta był nosicielem rzadkiej mutacji w genie EPOR, która czyniła go aktywnym nawet w obecności niskich poziomów EPO, zwiększając w ten sposób wytwarzanie czerwonych krwinek, aw konsekwencji zwiększając zdolność transportu tlenu przez 25-50%.
Terapeutyczny potencjał EPO i wszystkich czynników stymulujących wytwarzanie EPO jest związany z leczeniem ciężkiej niedokrwistości; możliwość zastosowania technik terapii genowej zamiast podawania rekombinowanego peptydu, w ten sposób indukując spontaniczną syntezę EPO w organizmie, miałaby pozytywne skutki zarówno z klinicznego, jak i ekonomicznego punktu widzenia. W pierwszym badaniu klinicznym zastosowano terapię genową EPO u pacjentów z niedokrwistością z przewlekłą niewydolnością nerek, z podejściem ex vivo, które jednak dało ograniczone wyniki.
Kolejną przeszkodą do pokonania jest wiele skutków ubocznych związanych ze stosowaniem EPO, takich samych, które stanowią największe ryzyko podania EPO u sportowców. Wzrost czerwonych krwinek zmniejsza płynność krwi, zwiększając jej część stałą lub korpuskularną (hematokryt). Ten wzrost lepkości powoduje wzrost ciśnienia krwi (nadciśnienie) i ułatwia tworzenie zakrzepów, które po wytworzeniu mogą zablokować naczynia krwionośne (zakrzepica). Ryzyko to znacznie wzrasta w przypadku odwodnienia, jak to zwykle ma miejsce w wyścigach wytrzymałościowych. Najpoważniejsze działania niepożądane tej substancji to zaburzenia rytmu serca, nagła śmierć i uszkodzenie mózgu (udar).
PPARD (delta receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów ): badania na modelach zwierzęcych wykazały istnienie innej rodziny genów zdolnych do znacznego zwiększenia wyników sportowych, PPARD (delta receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów) i koaktywatorów alfa i beta (PPARGC1A i PPARGC1B). Zwłaszcza ekspresja PPARD jest w stanie pobudzić przejście włókien mięśniowych od typu IIb do szybkiego skurczu (zwanego również białym, „szybkim skurczem”) do soczewek typu IIa (pośredniego) i typu I (zwanego również czerwonym, „powolne drganie”), co dzieje się fizjologicznie po ciągłym wysiłku fizycznym. Włókna IIb są zwykle rekrutowane podczas krótkich ćwiczeń, które wymagają dużego wysiłku nerwowo-mięśniowego. Są aktywowane tylko wtedy, gdy rekrutacja włókien wolnokurczliwych jest maksymalna. Wolnokurczliwe włókna mięśniowe (czerwone, typu I lub ST, z angielskiego „powolnego skurczu”) są zamiast tego rekrutowane w niskiej intensywności, ale długotrwałe działania mięśni. Cieńsze niż białe, czerwone włókna zatrzymują więcej glikogenu i koncentrują enzymy związane z metabolizmem tlenowym. Mitochondria są liczniejsze i większe, podobnie jak liczba naczyń włosowatych, które wstrzykują pojedyncze włókno. Zmniejszona wielkość tego ostatniego ułatwia dyfuzję tlenu z krwi do mitochondriów, ze względu na mniejszą odległość między nimi. To właśnie obfita zawartość mioglobiny i mitochondriów nadaje tym włóknom ich czerwony kolor, z którego wywodzi się ich nazwa.
Badania nad transgenicznym modelem mysim („mysz maratońska”), które wykazują nadmierną ekspresję PPARD wykazały ogromny wzrost odporności na wysiłek fizyczny, bez wzrostu masy mięśniowej i zdolności do radzenia sobie z ćwiczeniami aerobowymi.
Zidentyfikowano również syntetyczny związek (GW501516), który był zdolny do wiązania się z receptorem PPARD i aktywowania go; jako taki może zatem stanowić potencjalny czynnik dopingujący również u ludzi.
Geny związane z angiogenezą : Potencjalnymi celami domieszkowania genetycznego są również geny należące do rodzin czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), czynnika wzrostu tkanek (TGF) i czynnika wzrostu hepatocytów (HGF); ekspresja tych genów jest w rzeczywistości skorelowana ze wzrostem angiogenezy (tworzenie nowych naczyń krwionośnych).
Tworzenie nowych naczyń oznacza, że istnieje większa podaż krwi, a tym samym tlenu, do serca, mięśni, wątroby i mózgu, co w konsekwencji zwiększa zdolność odporności na wysiłek fizyczny.
Stymulacja angiogenezy jest również przydatna w sytuacjach przedłużonego niedokrwienia, takiego jak u pacjentów z niedokrwieniem mięśnia sercowego; badania kliniczne przeprowadzone na tych pacjentach z zastosowaniem in vivo wewnątrzmięśniowych lub wewnątrznaczyniowych zastrzyków VEGF i FGF przyniosły bardzo pozytywne wyniki. Istnieje jednak kilka skutków ubocznych i zagrożeń związanych z terapią genową stymulującą angiogenezę, na przykład zwiększone ryzyko wywoływania rozwoju chorób nowotworowych i pogarszającej się retinopatii i miażdżycy tętnic.
