Środki uspokajające nasenne: śpiące narkotyki

Leki nasenne

Hipnotyczne leki uspokajające - powszechnie określane jako „ leki nasenne ” - są stosowane w leczeniu bezsenności. W rzeczywistości leki te są w stanie promować i ułatwiać rozpoczęcie i utrzymanie snu.

Ogólnie, efekty terapeutyczne hipnotycznych środków uspokajających są zależne od dawki, tj. Zależą od ilości podawanego leku.

W niskich dawkach hipnotyczne środki uspokajające wywołują sedację, w wyższych dawkach powodują hipnozę (tj. Sen) i - dalsze zwiększanie dawki - mogą być stosowane w znieczuleniu chirurgicznym.

Często leki hipnotyczne uspokajające są związane z lekami przeciwlękowymi. Nie jest jednak właściwe tworzenie takiego stowarzyszenia; w rzeczywistości wiele hipnotycznych środków uspokajających ma również działanie przeciwlękowe, ale nie wszystkie leki przeciwlękowe wywołują sedację.

Hipnotyczne leki uspokajające były - i nadal są - intensywnie badane, ponieważ stale poszukują bezpieczniejszych, skuteczniejszych leków o mniejszej liczbie skutków ubocznych.

Idealny lek nasenny powinien posiadać pewne cechy. Te funkcje to:

• Dobry indeks terapeutyczny;
• Szybkość absorpcji;
• Szybka indukcja snu;
• Indukcja snu jakościowo i ilościowo podobna do fizjologicznej;
• Brak efektów resztkowych po przebudzeniu;
• Brak aktywnych metabolitów pochodzących z metabolizmu leku i mogących powodować efekty resztkowe;
• Brak nawrotu bezsenności lub bezsenności z odbicia, to znaczy, gdy leczenie lekiem zostaje przerwane, bezsenność (bezsenność z odbicia lub bezsenność z odbicia) nie powinna wystąpić. Efekt ten występuje szczególnie, gdy terapia zostaje nagle przerwana, dlatego zawsze zaleca się stopniowe zatrzymanie leczenia;
• Brak zależności fizycznej i psychicznej;
• Brak uzależnienia;
• Brak interakcji z etanolem. W rzeczywistości działanie uspokajające wielu leków nasennych znacznie wzrasta dzięki jednoczesnemu przyjmowaniu alkoholu. Ten związek może powodować - w konsekwencji - pogorszenie działań niepożądanych wywołanych przez same leki;
• Brak depresji oddechowej;
• Brak efektów pamięci.

W rzeczywistości idealny hipnotyczny jeszcze nie istnieje, chociaż badania poczyniły wiele postępów w tej dziedzinie.

W każdym razie, aby zrozumieć, jak z biegiem czasu rozwinęło się poszukiwanie idealnego hipnotycznego, dobrze jest znać sen i czynniki, które na niego wpływają.

Etapy snu

Początkowo uważano, że sen jest tylko procesem pasywnym.

Po odkryciu elektroencefalogramu (EKG) pod koniec lat 20. XX wieku możliwe było badanie aktywności elektrycznej mózgu podczas snu. W ten sposób odkryto, że sen nie był w ogóle procesem pasywnym, ale że został utworzony przez przemianę stanu pasywnego i stanu charakteryzującego się słabą aktywnością mózgu.

Po przeprowadzeniu licznych badań doszliśmy do definicji trzech dobrze zdefiniowanych stanów:

• Stan budzenia ;
• Sen powolnej fali (sen z szybkimi ruchami gałek ocznych, znany również jako sen NREM lub nie-REM);
• Paradoksalny sen (sen z szybkimi ruchami gałek ocznych, znany również jako faza snu REM ).

Faza snu NREM jest dalej podzielona na cztery etapy:

• Stadiony 1 i 2, charakteryzujące się lekkim snem;
• Etapy 3 i 4, charakteryzujące się głębszym snem.

Z drugiej strony, sen REM jest fazą, w której zapamiętywamy, porządkujemy i uczymy się.

U normalnego dorosłego sen zaczyna się od fazy NREM. Ta faza ma średni czas trwania około 70-90 minut. Po tym czasie rozpoczyna się faza REM, która trwa około 15-20 minut. Pod koniec fazy REM kończy się pierwszy cykl snu, który zwykle trwa od 90 do 120 minut. Następnie następują kolejne cykle, w których faza REM stopniowo wzrasta kosztem NREM i tak dalej, aż do przebudzenia.

Każdy stan lub czynnik, który prowadzi do zmian w tym normalnym cyklu snu, prowadzi do zjawisk kompensacji snu REM lub NREM w kolejne noce.

Istnieje wiele czynników, które mogą wpływać na sen, które działają w różnych regionach mózgu, chociaż - nawet dzisiaj - rola każdego z obszarów mózgu zaangażowanych w sen nie jest całkowicie jasna.

Zrozumienie, w jaki sposób pewne czynniki wpływają na sen, jest nie tylko przydatne do zrozumienia mechanizmu działania leków nasennych, ale także wyjaśnia, dlaczego istnieją leki uspokajające - które nie mają nic wspólnego z lekami nasennymi. Należą do nich neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne i leki przeciwhistaminowe.

Rodzaje bezsenności

Bezsenność to zaburzenie snu, które dotyka zarówno mężczyzn, jak i kobiety. Jednak ma wyższy wskaźnik zapadalności u kobiet.

Bezsenność można zdefiniować jako pierwotną bezsenność (gdy przyczyna jest nieznana) lub wtórną bezsenność (gdy jest to spowodowane innymi przyczynami, w tym stresem, używaniem narkotyków, zaburzeń psychicznych lub innych chorób). Najczęstszą jest wtórna bezsenność.

Bezsenność można dalej klasyfikować według czasu jej trwania:

• Przemijająca bezsenność, gdy trwa krócej niż trzy dni;
• Krótkotrwała bezsenność, której czas trwania waha się od trzech dni do trzech tygodni;
• Długotrwała bezsenność, której czas trwania przekracza trzy tygodnie.

Dlatego, aby wykonać prawidłową diagnozę bezsenności, konieczna jest ocena „okresu snu” i liczby nocy, w których sama się objawia.

Czynniki wpływające na sen

Wśród różnych czynników endogennych wpływających na sen znajdujemy neuroprzekaźniki i modulatory neurohormonalne .

Poniżej krótko zilustrowano głównych przedstawicieli tych dwóch kategorii endogennych substancji, które regulują stany snu i czuwania.

katecholaminy

Postawiono hipotezę, że katecholaminy - w szczególności noradrenalina i dopamina - są zaangażowane w czuwanie i sen REM.

W związku z tym przeprowadzono liczne badania, które ujawniły interesujące mechanizmy, chociaż wciąż nie jest do końca jasne, jak katecholaminy wpływają na sen. W każdym razie wyniki tych badań wykazały, że:

• Niektórzy agoniści receptora a ₁ norepinefryny zmniejszają sen REM, podczas gdy antagoniści tego receptora zwiększają go;
• Klonidyna (lek stosowany w leczeniu nadciśnienia), która jest agonistą receptora a2 dla norepinefryny, bierze udział w indukcji snu, ale jest zdolna do hamowania etapów 3 i 4 snu NREM;
• Stan przebudzenia wydaje się być utrzymywany przez aktywację receptorów D2 dla dopaminy, podczas gdy spadek aktywności tych receptorów sprzyja początkowi snu;
• Receptory dopaminy D1 biorą udział w regulacji snu REM, ale nie wpływają na jego początek i utrzymanie.

serotonina

Początkowo uważano, że serotonina (5-HT) promuje sen i zapobiega przebudzeniu. W rzeczywistości niektóre badania wykazały, że tak nie jest. W rzeczywistości agoniści receptora serotoninowego 5-HT1, 5-HT2 i 5-HT3 zwiększają stan czuwania i hamują sen. Przeciwnie, antagoniści receptora 5-HT2 promują wzrost snu NREM i zmniejszenie snu REM.

Ponadto zaproponowano teorię, zgodnie z którą receptory 5-HT1A i receptory 5-HT2 wpływają na sen, ponieważ promują uwalnianie pewnych modulatorów przez podwzgórze.

histamina

Histamina (H) również wydaje się być zaangażowana w czuwanie i sen REM.

W szczególności agoniści receptora histaminowego H1 i antagoniści receptora H3 zwiększają stan czuwania. Przeciwnie, antagoniści receptora H1 i agoniści receptora H3 zmniejszają czuwanie.

Receptory H2 wydają się być również zaangażowane w regulację snu.

acetylocholina

Układ cholinergiczny jest związany ze stanem czuwania i indukowaniem snu REM.

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że agoniści cholinergiczni i inhibitory acetylocholinoesterazy (enzym odpowiedzialny za metabolizm acetylocholiny) są w stanie indukować sen REM, najpierw przechodząc przez sen NREM.

Z drugiej strony podawanie antagonistów cholinergicznych utrudnia przejście ze snu NREM do snu REM.

adenozyny

Niektóre badania wykazały, że adenozyna może działać jako neuroprzekaźnik w cyklu snu i czuwania ssaków. W rzeczywistości, stymulując receptory adenozynowe A1, wywołuje się efekt hipnotyczny ze wzrostem zarówno snu NREM, jak i REM.

Wspieranie tej teorii polega na tym, że metyloksantyny (takie jak kofeina i teofilina) są w stanie blokować receptory adenozyny na poziomie centralnym, utrudniając tym samym początek snu i zwiększając stan czuwania.

Kwas amin-aminomasłowy (GABA)

Kwas amin-aminomasłowy jest głównym hamującym neuroprzekaźnikiem w mózgu. GABA spełnia swoje funkcje biologiczne poprzez wiązanie się ze swoistymi receptorami GABA-A, GABA-B i GABA-C.

Prawie wszystkie obecnie stosowane hipnotyczne środki uspokajające są agonistami receptora GABA-A i - jako takie - aktywują receptor przez promowanie kaskady sygnałów hamujących indukowanych przez sam GABA.

Hormon wzrostu i prolaktyna

Hormon wzrostu (GH) i prolaktyna (PRL) wydają się być hormonami najbardziej zaangażowanymi w regulację snu.

U normalnych dorosłych osobników poziom GH jest utrzymywany na niskim poziomie. Jednakże w fazie snu NREM występuje zwiększone wydzielanie tego hormonu. Wydaje się, że istnieje korelacja między ilością wydzielanego GH a czasem trwania snu NREM.

Ta teoria znajduje poparcie w niektórych badaniach przeprowadzonych na zdrowych osobach starszych. W rzeczywistości u tych osób zaobserwowano zmniejszenie wydzielania GH równolegle do zmniejszenia snu NREM. Fakt ten może również wyjaśnić spadek snu, który często obserwuje się u osób starszych.

Jednak w przypadku prolaktyny wydaje się, że początek snu stymuluje jego wydzielanie. Rzeczywiście, wydaje się, że istnieje wzajemna zależność między wydzielaniem PRL a początkiem snu REM lub początkiem nocnego przebudzenia.

Melatonina

Melatonina wpływa na rytm dobowy i cykl snu. Jest syntetyzowany przez szyszynkę (lub nasadę) i jest wydzielany podczas snu. Normalne stężenie melatoniny w osoczu podczas snu wynosi 100-200 pg / ml.

Znane są trzy typy receptorów melatoniny, MT1, MT2 i MT3.

Receptor MT1 bierze udział w indukcji snu, podczas gdy receptor MT2 wydaje się być zaangażowany w regulację rytmu dobowego.

Klasyfikacje hipnotycznych środków uspokajających

Istnieją różne rodzaje leków, które wykazują aktywność hipnotyczną. Główne hipnotyczne klasy uspokajające stosowane w leczeniu bezsenności przedstawiono poniżej.

barbiturany

Barbiturany są pierwszym rodzajem hipnotycznych leków uspokajających do stosowania.

Barbiturany wywierają działanie depresyjne na mózgowy poziom kręgosłupa i zmniejszają aktywność neuronalną, aktywność mięśni gładkich, mięśni szkieletowych i mięśnia sercowego.

Efekty wywołane przez barbiturany są zależne od dawki. W rzeczywistości, w zależności od rodzaju, ilości i wybranej drogi podawania, barbiturany mogą być stosowane jako leki uspokajające nasenne, jako środki przeciwdrgawkowe lub jako środki znieczulające.

Barbiturany działają poprzez zwiększenie transmisji GABA. W szczególności barbiturany wiążą się z miejscem pikrotossiny obecnym na receptorze GABA-A.

Picrotoksyna to fitotoksyna ekstrahowana z rośliny wspinaczkowej Anamirta cocculus.

Ta toksyna ma właściwości konwulsyjne i wywiera ekscytujące działanie na środek oddechu i na środek naczynioruchowy mózgu. Jednym z terapeutycznych zastosowań pikrotoksyny jest właśnie leczenie ostrego zatrucia barbituranem.

Barbiturany są jednak rzadko stosowane jako hipnotyczne środki uspokajające ze względu na ich wąski indeks terapeutyczny i nadmierną depresję wywieraną na ośrodkowy układ nerwowy. Ponadto leki te zmieniają transport cukrów i są silnymi induktorami enzymów wątrobowych, co czyni je przyczyną możliwych interakcji z innymi lekami. Podsumowując, barbiturany indukują zależność fizyczną i psychiczną oraz tolerancję.

Z wyżej wymienionych powodów barbiturany są stosowane bardziej jako środki znieczulające i przeciwpadaczkowe (takie jak na przykład fenobarbital, który jest stosowany jako środek przeciwdrgawkowy).

benzodiazepiny

Benzodiazepiny są lekami o działaniu hipnotycznym, uspokajającym, przeciwlękowym, przeciwdrgawkowym, zwiotczającym mięśnie i znieczulającym.

Benzodiazepiny - takie jak barbiturany - działają również poprzez zwiększenie transmisji GABAergicznej. Specyficzne miejsce wiązania benzodiazepiny (BZR), z którym się wiążą, jest obecne na receptorze GABA-A. Po ustanowieniu wiązania receptor jest aktywowany i następuje wzrost indukowanych GABA sygnałów hamujących.

Benzodiazepiny zwiększają całkowity sen i fazy 3 i 4 snu NREM. Jednak wywierają one lekkie tłumienie w fazie REM.

Benzodiazepiny można sklasyfikować według okresu półtrwania w osoczu:

• Krótki lub bardzo krótki okres półtrwania (2-6 godzin), ta kategoria obejmuje triazolam i midazolam;
• Pośredni okres półtrwania (6-24 godzin), ta kategoria obejmuje oksazepam, lorazepam, lormetazepam, alprazolam i temazepam;
• Długi okres półtrwania (1-4 dni), ta kategoria obejmuje chlordiazepoksyd, klorazepat, diazepam, flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam, klonazepam, prazepam i bromazepam.

Należy jednak pamiętać, że nawet benzodiazepiny mogą wywoływać uzależnienie fizyczne, uzależnienie psychiczne i tolerancję. Jednak - w porównaniu z barbituranami - mają mniej ograniczony indeks terapeutyczny.

Z leków lub leków Z.

Leki te są agonistami receptora GABA-A i mają strukturę nie-benzodiazepinową. Ich mechanizm działania jest jednak podobny do mechanizmu benzodiazepin, dlatego czasami określa się je jako leki podobne do benzodiazepin.

Leki należące do tej kategorii mają całkowicie różne struktury chemiczne od siebie; to, co ich łączy, to fakt, że ich imiona zaczynają się od litery Z (stąd nazwa lek Z). Te leki to:

• Zolpidem, z chemicznego punktu widzenia lek ten jest imidazopirydyną;
• Zaleplon z chemicznego punktu widzenia jest pirazolopirymidyną;
• Zopiklon jest cyklopirolonem z chemicznego punktu widzenia. Początkowo zopiklon był sprzedawany jako grono, ale - ponieważ działanie uspokajające jest podawane tylko przez enancjomer S - w Stanach Zjednoczonych sprzedawany jest tylko czysty enancjomer o nazwie Eszopiklon.

Leki te - chociaż mają ten sam mechanizm działania - mają inny profil farmakokinetyczny, inną biodostępność, inną objętość dystrybucji i inny czas półtrwania.

W porównaniu z benzodiazepinami, leki Z wydają się mieć niższą zdolność do wywoływania uzależnienia i niższy potencjał do nadużywania.

Agoniści receptora MT1 melatoniny

Jak wspomniano powyżej, receptor MT1 melatoniny jest zaangażowany w indukcję snu.

Po szeroko zakrojonych badaniach dokonano modyfikacji struktury chemicznej melatoniny do momentu uzyskania ramelteonu . Związek ten jest silnym i selektywnym agonistą receptora MT1 melatoniny i jest w stanie skrócić czas potrzebny do zaśnięcia. Jednak ramelteon ma krótki okres półtrwania w osoczu, dlatego nie jest tak skuteczny w utrzymaniu snu.

Jednak w porównaniu z agonistami receptora GABA-A, ramelteon nie obniża funkcji poznawczych, pamięci ani zdolności koncentracji przy zwykle stosowanych dawkach. Ponadto wydaje się, że nie jest podatny na nadużycia.

Melatonina

Chociaż melatonina jest endogenną substancją wytwarzaną przez szyszynkę, istnieją preparaty farmaceutyczne, które ją zawierają. Jest sprzedawany głównie jako substancja zdolna do łączenia snu.

Wodzian chloralu

Związek ten został wprowadzony jako środek uspokajający nasenny w latach 50. i 60., ponieważ był w stanie szybko wywołać sen i był całkiem skuteczny nawet w jego utrzymaniu.

Mechanizm chloralu jest podobny do mechanizmu barbituranów. Sen pojawia się godzinę po przyjęciu leku i może trwać 4-8 godzin. Jednak chloral nie jest już stosowany w leczeniu bezsenności ze względu na jego zdolność do wywoływania uzależnienia, jego zdolność do obniżania aktywności poznawczej i ze względu na potencjalnie śmiertelną toksyczność.

Preparaty roślinne na bezsenność

Przebadano liczne preparaty roślinne - i są one nadal stosowane - do leczenia zaburzeń snu.

Wśród różnych roślin o właściwościach uspokajających wspominamy waleriana, lawendę, rumianek, melisę i passiflory.

Wiele uwagi poświęcono badaniu waleriany. Niektóre badania wskazują, że dawka 450 mg wodnego ekstraktu waleriany to odpowiednia ilość preparatu do wywołania snu. Ponadto, jeśli waleriana jest przyjmowana w nocy, wydaje się, że zdolności poznawcze i motoryczne po przebudzeniu nie są naruszone.

Jednak przy wysokich dawkach waleriany mogą wystąpić zaburzenia serca i depresja ośrodkowego układu nerwowego.