Inhibitory ase-sekretazy
Jak opisano powyżej (patrz poprzedni artykuł), w proteolitycznej degradacji białka prekursorowego Aβ (APP) pośredniczy β-sekretaza biorąca udział w pierwszym przejściu szlaku amyloidogennego (później widzieliśmy interwencję γ-secretas). Dlatego β-sekretaza stanowi również potencjalny cel terapeutyczny. Obecnie bada się dwa leki stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2, roglitazonu i pioglitazonu, w łagodnej do umiarkowanej chorobie Alzheimera, chociaż badania kliniczne nie wykazały jeszcze korzystnych efektów. W szczególności rozyglitazon, lepiej znany jako Avandia®, jest doustnym środkiem hipoglikemicznym, który stymuluje receptor PPAR-γ (peroksysomeproliferacja aktywowanego receptora-γ). W chorobie Alzheimera Avandia jest w stanie promować zmniejszenie poziomów Aβ42 (jednego z fragmentów, które powstają w wyniku proteolitycznego cięcia APP wspomnianego w rozdziale o patogenezie choroby Alzheimera). W małym badaniu z udziałem osób z łagodną chorobą Alzheimera pacjenci, którzy otrzymali Avandia, wykazywali wyższy poziom funkcji poznawczych niż grupa placebo po 4 do 6 miesiącach leczenia. Należy zauważyć, że cukrzyca typu 2, metabolizm insuliny i choroba Alzheimera są powiązane na kilka sposobów. W rzeczywistości badania epidemiologiczne wykazały, że istnieje zwiększone ryzyko rozwoju choroby Alzheimera u osób z cukrzycą typu 2. Analizując działania niepożądane, badanie kliniczne przeprowadzone na osobnikach z chorobą Alzheimera wykazało, że rozyglitazon jest dobrze tolerowany, w rzeczywistości częstość działań niepożądanych w grupach leczonych nie różniła się od obserwowanej w grupach placebo. Wśród najważniejszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem rozyglitazonu odnotowano obrzęk. Jednakże rozyglitazon jest badanym lekiem ze względu na jego działania uboczne na układ sercowo-naczyniowy. Z tego powodu, po dokonaniu przeglądu przez EMA (Europejską Agencję Leków), AIFA (Włoska Agencja Leków) zabroniła sprzedaży wszystkich specjalności zawierających rozyglitazon we Włoszech. W Stanach Zjednoczonych pozostaje jednak na rynku, ale podlega znacznym ograniczeniom. Inny agonista PPAR-γ, pioglitazon, lepiej znany ze swojej nazwy handlowej Actos®, jest testowany jako potencjalny lek w chorobie Alzheimera. W porównaniu z rozyglitazonem, pioglitazon ma mniej działań niepożądanych na układ sercowo-naczyniowy. Jednak wydaje się, że ten lek wiąże się z rakiem pęcherza moczowego iz tego powodu został wycofany w niektórych krajach, w tym we Francji, podczas gdy w innych krajach jego stosowanie podlega ograniczeniom dotyczącym przepisywania i stosowania.
Stymulatory alfa-sekretazy
Przed opisaniem niektórych leków, które działają jako stymulatory α-sekretaz, warto wspomnieć, że alfa-sekretaza jest częścią alternatywnego szlaku metabolicznego APP (białko prekursorowe amyloidu), zwanego szlakiem nieamyloidogennym. W ten sposób APP ulega degradacji przez alfa-sekretazę, która następnie prowadzi do utworzenia rozpuszczalnego fragmentu N-końcowego i transbłonowego fragmentu C-końcowego. Następnie ten ostatni ulega degradacji przez γ-sekretazę w dwóch kolejnych nietoksycznych fragmentach.
Wykazano, że dwa białka, ADAM 10 i ADAM 17, należące do rodziny metaloproteinaz i dezintegracji, są odpowiedzialne za aktywność α-sekretazy. Zatem stymulacja α-sekretazy i konsekwentne promowanie szlaku nieamyloidogennego APP, stanowi kolejną potencjalną strategię terapeutyczną, opartą obecnie na stosowaniu opisanych wcześniej agonistów receptora muskarynowego typu M1. Wykazano, że etazolat jest lekiem zdolnym do stymulowania α-sekretazy. Działa jako modulator receptora kwasu γ-aminomasłowego (GABA).
Wiadomo, że wraz z postępem choroby Alzheimera, cięcie proteolityczne, które zachodzi przez sekretazę alfa na poziomie białka prekursorowego amyloidu (APP), jest znacznie zmniejszone, z wynikającym z tego wzrostem uszkodzeń poznawczych. To cięcie APP zachodzi w segmencie Aβ, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się amyloidogennych fragmentów i prowadząc zamiast tego do tworzenia sAPPα, rozpuszczalnego fragmentu, który jest neurotroficzny i pro-poznawczy. W niektórych badaniach zaobserwowano, że niskie stężenia etazolatu stymulują tworzenie sAPPα w neuronach modeli zwierzęcych, co pokazuje, że etazolat jest również lekiem neuroprotekcyjnym.
Środki przeciwzapalne
NLPZ (niesterydowe leki przeciwzapalne). Zaobserwowano, że NLPZ mają potencjalną aktywność hamującą w kierunku wytwarzania toksycznych fragmentów Aβ, ale mogą również przeciwdziałać procesom zapalnym właściwym dla choroby Alzheimera, takim jak aktywacja dopełniacza, ekspresja chemokin, wytwarzanie cytokin i tlenku azotu. Dlatego też NLPZ mogą również wywierać działanie ochronne na chorobę Alzheimera, zarówno przez zmniejszenie wytwarzania fragmentu Aβ42 (toksycznego), jak i przez hamowanie mechanizmów prozapalnych, które obejmują również aktywację astrocytów i mikrogleju. W niektórych badaniach obserwacyjnych zaobserwowano, że osoby zażywające NLPZ wykazywały zmniejszone ryzyko choroby Alzheimera, chociaż było to związane z czasem trwania terapii i rozważaniem na jakim etapie życia zostały podjęte. Wśród NLPZ analizowanych w pierwotnej profilaktyce choroby Alzheimera znajdują się naproksen i celekoksyb . Jednak te dwa leki nie prowadziły do poprawy funkcji poznawczych u starszych pacjentów. Ponadto wykazano, że stosowanie celekoksybu zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe, więc jego stosowanie zostało przerwane na wczesnych etapach. Ibuprofen był również testowany na zapobieganie chorobie Alzheimera, ale jego stosowanie nie wykazało znaczącej poprawy w zakresie funkcji poznawczych.
Związki działające na białko tau
Białko Tau jest odpowiedzialne za tworzenie splotów neurofibrylarnych, które są cechami patognomicznymi, wraz z akumulacją blaszek β-amyloidowych, choroby Alzheimera. W normalnych warunkach tau jest częścią cytoszkieletu neuronalnego. Nieprawidłowa i nadmierna fosforylacja tego białka sprzyja jego agregacji w parach podwójnych nici helisy, które gromadzą się na poziomie wewnątrzkomórkowym tworząc sploty neurofibrylarne. Te ostatnie promują zwyrodnienie cytoszkieletu i śmierć neuronów. Obecnie potencjalne związki, które działają przeciwko akumulacji hiperfosforylowanego białka tau, obejmują inhibitory kinazy, które promują fosforylację. Te kinazy obejmują GSK-3 (glikogensyntaza kynase-3) i CDK-5 (kinaza zależna od cykliny-5). Jednak do tej pory niewiele substancji należących do tej klasy związków zostało przetestowanych na ludziach. Wśród cząsteczek zdolnych do hamowania GSK-3 znajduje się na przykład chlorowodorek litu stosowany w niektórych zaburzeniach psychicznych. W odniesieniu do choroby Alzheimera zaobserwowano, że przewlekłe podawanie litu indukuje zmniejszenie hiperfosforylacji białka tau, a także prowadzi do poprawy sprawności poznawczej.
Kwas walproinowy, inny lek, był również zdolny do hamowania GSK-3. Ogólnie kwas walproinowy jest stosowany w leczeniu padaczki, ale ostatnio grupa angielskich naukowców wysunęła hipotezę, że związek ten jest w stanie odwrócić początkowe stadia choroby Alzheimera. Po serii eksperymentów przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, które pokazały, jak podawanie kwasu walproinowego poprawia pamięć i prowadzi do zmniejszenia powstawania płytki nazębnej, społeczność naukowa rozpoczęła również eksperyment na osobnikach cierpiących na chorobę Alzheimera.
Innym interesującym związkiem wydaje się błękit metylenowy, związek dobrze znany w praktyce laboratoryjnej, ponieważ jest on zwykle stosowany jako barwnik komórkowy i tkankowy. Z drugiej strony, w praktyce medycznej jej stosowanie jest związane z owrzodzeniem jamy ustnej i zapaleniem pęcherza, podczas gdy w kuchni jest stosowane jako barwnik. Zaobserwowano, że doustne podawanie błękitu metylenowego, znanego pod nazwą handlową Rember ®, spowolniło pogorszenie pamięci u osób z chorobą Alzheimera.
Wydaje się zatem, że błękit metylenowy ma właściwości anty-tau, zapobiegając tworzeniu się splątków neurofibrylarnych spowodowanych nieprawidłową fosforylacją białka tau, a po podaniu osobnikom cierpiącym na chorobę Alzheimera indukuje stabilizację degeneracji neuronów.
