ogólność
„Daj mi gorączkę i wyleczę każdą chorobę”: to stwierdzenie, przypisane greckiemu lekarzowi Hipokratesowi (400 pne), pokazuje, jak człowiek dawno wyczuł terapeutyczny potencjał ciepła.
Pierwszy dokumentalny dowód na możliwe działanie lecznicze wysokich temperatur w leczeniu guzów sięga 1866 roku, kiedy niemiecki lekarz Busch zaobserwował całkowitą remisję mięsaka w twarzy pacjenta po wielokrotnych atakach wysokiej gorączki.
Dzisiaj, ze względu na potencjalne korzyści terapeutyczne tej techniki, hipertermię uznaje się za czwartą kolumnę onkologii.
Co to jest hipertermia onkologiczna?
Hipertermia onkologiczna jest leczeniem klinicznym w leczeniu nowotworów złośliwych, które można stosować pojedynczo lub częściej w połączeniu z leczeniem radioterapią i chemioterapią. Obecnie w rzeczywistości ta technika nie jest stosowana jako alternatywa, ale jako dodatek do innych terapii przeciwnowotworowych; związek ten pozwala na wzajemne wzmocnienie skuteczności terapeutycznej. Ponadto związek z hipertermią zmniejsza dawki chemioterapii i radioterapii, przy znacznym zmniejszeniu skutków ubocznych związanych ze standardowymi terapiami.
Rodzaje hipertermii
Efekt terapeutyczny hipertermii w leczeniu nowotworów można wykorzystać, stosując różne podejścia i technologie.
Postacie nowotworowe, które wykazały dobrą odpowiedź na hipertermię:
- Czerniak i inne formy raka skóry
- Rak piersi
- Mięsak tkanek miękkich
- Rak pęcherza moczowego
- Raki głowy i szyi
- Rak szyjki macicy i jajnika
- Rak prostaty
- Rak odbytnicy
- Raki ściany pachowej lub piersiowej
Temperatura i czas trwania ekspozycji na ciepło to dwie podstawowe wielkości do kalibracji w celu uzyskania pożądanego wyniku terapeutycznego. Jednakże, oprócz zakresu osiągniętej temperatury i czasu aplikacji ciepła, bardzo ważne jest, aby ocenić źródło, które generuje ogrzewanie i miejsce jego zastosowania. Na przykład mikrofale, częstotliwości radiowe, nanocząstki, ultradźwięki, lasery itp. Mogą być stosowane zewnętrznie lub wewnętrznie w ciele.
Wszystkie te zmienne są wybierane przez onkologa na podstawie charakterystyki różnych przypadków klinicznych.
wyniki
W onkologii szanse na wyleczenie ze złośliwego guza zależą od wielu czynników, takich jak rodzaj i stadium guza, jego wielkość i lokalizacja, wiek i ogólne warunki zdrowotne pacjenta.
Mając to wszystko na uwadze, kilka badań wykazało, że hipertermia stanowi doskonały adiuwant dla klasycznych technik leczenia nowotworów, prezentując niewiele przeciwwskazań dla pacjentów.
W przypadku niektórych typów guzów, łączących radioterapię (i / lub chemioterapię) z hipertermią, osiągnięto 30-100% wzrost całkowitej remisji i / lub 2 i 5-letniego przeżycia w porównaniu z do stosowania samej radioterapii (i / lub chemioterapii). W przypadku niektórych nowotworów, takich jak rak odbytnicy, wyniki leczenia okazały się jeszcze bardziej zachęcające (do + 500% wskaźnika przeżycia po pięciu latach).
Klasyczna hipertermia 41-45 ° C
Klasyczna hipertermia onkologiczna ma na celu ogrzanie komórek nowotworowych bez uszkodzenia otaczających zdrowych tkanek.
- Jeśli osiągnięte temperatury wynoszą od 41 do 43 ° C ( łagodna hipertermia ), głównym celem jest zwiększenie podatności nowotworu na radioterapię i / lub chemioterapię.
- Jeśli osiągnięte temperatury wynoszą od 43 do 46 ° C, bezpośredni wpływ ciepła na zabijanie komórek nowotworowych staje się ważniejszy.
W zależności od przypadku leczenie klasyczną hipertermią trwa średnio od 40 do 60 minut i powtarza się dwa do trzech razy w tygodniu . Częstsze zabiegi powodowałyby oporność termiczną (lub termotolerancję, jeśli wolisz ) w komórkach nowotworowych, dzięki czemu mogą one lepiej wytrzymywać wysokie temperatury.
W zależności od przypadku źródło ciepła może mieć różne wymiary i być umieszczone na różnych głębokościach, w różnych organach lub częściach anatomicznych ludzkiego ciała. Na przykład wśród nowoczesnych technik hipertermii istnieje również możliwość bezpośredniego wszczepiania anten mikrofalowych w tkankę podskórną.
Jak to działa
BEZPOŚREDNIE USZKODZENIA KOMÓREK TUMOR
Skuteczność onkologicznej hipertermii opiera się na chaotycznej angiogenezie tkanek nowotworowych. W istocie mikrośrodowisko guza prawie zawsze przedstawia chaotyczne i niezorganizowane rusztowanie naczyniowe; w rezultacie duże obszary guza (zwłaszcza masa centralna) otrzymują niewystarczającą ilość krwi i tlenu. Z powodu tych zmian w naczyniach krwionośnych masa nowotworowa nie jest w stanie rozpraszać ciepła jak normalne tkanki ; innymi słowy, nowotwory mają tendencję do cierpienia o wiele więcej ciepła niż zdrowe tkanki, ponieważ niektóre z ich obszarów otrzymują mało krwi (która działa jak prawdziwy płyn chłodzący); z tego samego powodu obszary te już cierpią z powodu braku tlenu i składników odżywczych oraz obfitości odpadów (nadmierne zakwaszenie).
Ciepło podawane przez hipertermię powoduje uszkodzenie błony komórkowej, szkieletu komórkowego i jądra; jeśli wielkość i czas trwania hipertermii jest wystarczający, to uszkodzenie prowadzi bezpośrednio do śmierci komórki nowotworowej. Bezpośrednie uszkodzenie staje się znaczące w temperaturach> 43 ° C: pośrednie, które zobaczymy wkrótce, jest typowe dla tak zwanej „łagodnej hipertermii” (42–43 ° C).
SZKODY POŚREDNIE: HIPERTERMIA ADIUWANTOWA
Nasze ciało reaguje na wzrost temperatury lokalnej poprzez zwiększenie przepływu krwi do dotkniętego obszaru. W ten sposób większe ilości krążącej krwi „absorbują” ciepło, chroniąc tkanki przed uszkodzeniami termicznymi. Ta odpowiedź występuje również na poziomie guza, więc - w granicach szczególnej dezorganizacji naczyń - komórki nowotworowe poddane niewielkiemu wzrostowi temperatury otrzymują większe ilości krwi i tlenu :
- we krwi mogą być obecne leki przeciwnowotworowe, które dzięki rozszerzeniu naczyń indukowanemu przez hipertermię mogą łatwiej dotrzeć do mniej unaczynionych obszarów nowotworowych; działanie tych leków może być również ułatwione przez zmiany komórkowe (zwiększona przepuszczalność błony komórkowej) i enzymatyczne (denaturacja białek) indukowane przez ciepło.
Gdy temperatury w masie guza przekraczają 43 ° C, zamiast tego zmniejsza się przepływ krwi w guzie, w konsekwencji „uwięzienie” cząsteczek leku.
Zalety skojarzenia hipertermii i chemioterapii zostały potwierdzone w kilku badaniach. Leki przeciwnowotworowe, takie jak Melphalan, Bleomycin, Adriamycin, Mitomycin C, Nitrosuree, Cisplatin są najbardziej skuteczne, gdy są podawane podczas hipertermii. W tym względzie należy jednak podkreślić, że nie wszystkie znane leki chemioterapeutyczne wykazują wzrost skuteczności, jeśli są stosowane w środowisku hipertermicznym.
- Zwiększona podaż tlenu do tkanki nowotworowej wzmacnia efekty radioterapii, które opierają się przede wszystkim na uszkodzeniu DNA wywołanym przez reaktywne formy tlenu (wolne rodniki) generowane przez promieniowanie. Jak widać w chemioterapii, aktywność radioterapii jest również ułatwiona przez nowotworowe upośledzenie komórkowe związane z uszkodzeniami uprzednio wywołanymi przez hipertermię.
Wzajemne uzupełnienie i wzmocnienie działania między hipertermią a radioterapią wynika z faktu, że:
- uszkodzenie wywołane przez hipertermię jest większe w obszarach o niskim unaczynieniu (które nie może skutecznie rozpraszać ciepła), takich jak niedotlenione jądro centralne guzka nowotworowego;
- uszkodzenie wywołane radioterapią jest natomiast większe w obszarach o wysokim unaczynieniu (bogatszym w tlen), takich jak obszary obwodowe guzka guza;
- dwie terapie wywierają swoją maksymalną skuteczność uszkadzając nowotwór w różnych fazach cyklu komórkowego, co powoduje komplementarność również w tym sensie.
Wydaje się, że maksymalny zysk terapeutyczny uzyskuje się przez praktykowanie leczenia hipertermicznego w ciągu jednej lub dwóch godzin po sesji radioterapii. Jednak jeśli chodzi o termo-chemioterapię, te dwa zabiegi mogą być wykonywane jednocześnie.
Hipertermia onkologiczna może przyczynić się do zmniejszenia masy guza w związku z operacją usunięcia chirurgicznego. Istnieją również korzyści pod względem działania przeciwbólowego (zmniejszenie bólu wywołanego przez kompresję tkanki przez masę nowotworową).
Inne formy hipertermii
HIPERTERMIA CAŁKOWITA
Jak sama nazwa wskazuje, ta forma hipertermii obejmuje ogrzewanie całego ciała. Celem w tym przypadku nie jest bezpośrednie zniszczenie masy guza, ale określenie jego pośredniej remisji poprzez wzmocnienie układu odpornościowego . Ta ostatnia ma w rzeczywistości wrodzoną zdolność do niszczenia komórek nowotworowych, a ta zdolność ogromnie wzrasta w warunkach wysokiej temperatury ciała.
Celem hipertermii całego ciała jest wywołanie sztucznej gorączki, symulującej atak gorączki około 39-41 ° C. W związku z tym można stosować komory termiczne lub pokryte wodą.
Wykorzystanie całego ciała ogranicza się głównie do eksperymentalnych warunków leczenia rozległych przerzutów . Technika ta wymaga ścisłego monitorowania pacjenta, aby uniknąć uszkodzeń spowodowanych hipertermią, co może być bardzo poważne. Jest to również terapia uzupełniająca, która ma być stosowana w związku z innymi terapiami przeciwnowotworowymi.
MIĘDZYNARODOWA HIPERTERMIA
Jak widać w przypadku brachyterapii - w której małe radioaktywne źródła są wszczepiane do docelowej tkanki - hipertermia śródmiąższowa obejmuje wszczepienie urządzeń zdolnych do generowania lokalnej hipertermii. W związku z tym stosowane są anteny, które ogrzewają się dzięki dostarczaniu mikrofal.
HIPERTERMIA I HIPERTERMIA W PERFUZJI
Hipertermia do wlewu dootrzewnowego opiera się na stosowaniu płukania otrzewnej roztworami leczniczymi w wysokich temperaturach. Stosuje się go w przypadku trudnych nowotworów otrzewnej, takich jak międzybłoniak otrzewnej i rak żołądka. Zgodnie z tą samą zasadą inne techniki hipertermii opierają się na infuzji roztworów terapeutycznych ogrzewanych w innych jamach, takich jak opłucna lub pęcherz.
W perfuzji hipertermia odwołuje się do krążenia pozaustrojowego, z ogrzewaniem części krwi i jej ponownym wprowadzeniem z dodatkiem leków chemioterapeutycznych, tak aby uzyskać wysokie stężenia leku w perfundowanej tkance.
HYPERTHERMIA ABLATYWNA
W tym przypadku temperatury są znacznie wyższe (50-100 ° C), ale są stosowane tylko przez kilka minut. Podobne temperatury mogą powodować natychmiastową i całkowitą martwicę leczonych tkanek. Ciepło jest generowane przez zastosowanie przemiennego prądu elektrycznego przez elektrody lub przez zastosowanie laserów lub promieniowania elektromagnetycznego, stosowanych bezpośrednio na masę guza (leczenie inwazyjne). Największa trudność polega na zachowaniu zdrowych tkanek otaczających guz.
Chociaż technika ta wykorzystuje terapeutyczny efekt ciepła, ze względu na mechanizm działania wykracza poza to, co jest tradycyjną koncepcją hipertermii.
NOWE ZMIANY W HIPERTERMII
Nauka o hipertermii stale się rozwija, aby opracować coraz bardziej selektywne zabiegi w celu zniszczenia komórek nowotworowych bez uszkodzenia zdrowych.
Najnowsze osiągnięcia dotyczą nieinwazyjnej termometrii z wykorzystaniem skanerów rezonansu magnetycznego (do oceny temperatury w różnych obszarach guza), hipertermii magneto-płynnej i zastosowania termoczułych liposomów. Te ostatnie są lekami zamkniętymi w pęcherzykach lipidowych, stabilnymi w normalnych temperaturach ciała, ale zdolnymi do uwalniania ich zawartości w temperaturach około 40-43 ° C; leki te stanowią zatem idealne połączenie z zabiegami hipertermii regionalnej.
ograniczenia
Zrozumienie mechanizmów działania hipertermii i wynikające z tego potencjalne korzyści w leczeniu guzów mogą prowadzić do nadmiernego entuzjazmu czytelnika dla tego typu leczenia.
Chociaż jest to potwierdzone przez dyskretne dowody skuteczności, zastosowanie hipertermii w dziedzinie onkologii zachowuje pewne krytyczne punkty. Przede wszystkim w praktyce klinicznej mogą występować przeciwwskazania lub ograniczenia, które czynią interwencję niepraktyczną; na przykład niektóre techniki obejmują mniej lub bardziej inwazyjne procedury chirurgiczne; inne są nadal głównie ograniczone do ustawień eksperymentalnych. Konieczne jest również przezwyciężenie ograniczeń technicznych związanych z emisją ciepła, głębokością penetracji, jednorodnością pól termicznych i potrzebą prawidłowego dozowania termicznego, aby uniknąć uszkodzenia zdrowych tkanek. W związku z tym pożądane są dalsze badania i rozwój technologiczny, aby opracować skuteczne i znormalizowane protokoły, które zostaną przyjęte w różnych sytuacjach klinicznych.
