ogólność
Sulfonamidy (znane również jako sulfonamidy) są chemioterapeutycznymi lekami przeciwbakteryjnymi otrzymywanymi przez syntezę chemiczną, w przeciwieństwie do antybiotyków, które mają naturalne pochodzenie.
Sulfonamidy - ogólna struktura chemiczna
Z chemicznego punktu widzenia te środki przeciwdrobnoustrojowe są sulfonamidami pochodzącymi z barwników azowych.
Sulfonamidy były jednymi z pierwszych leków przeciwbakteryjnych sprzedawanych i stosowanych w terapii.
Obecnie jednak stosowanie sulfonamidów zmniejszyło się na korzyść antybiotyków, takich jak na przykład penicyliny lub cefalosporyny. Jednak ich stosunkowo niski koszt oznacza, że te środki przeciwdrobnoustrojowe wciąż znajdują miejsce na rynku środków przeciwinfekcyjnych.
Odkrycie sulfonamidów
Odkrycie aktywności przeciwdrobnoustrojowej sulfonamidów nastąpiło przypadkiem w połowie lat trzydziestych.
Wszystko zaczęło się, gdy niemiecki chemik Gerhard Domagk zaczął badać aktywność konkretnego barwnika azowego, „ czerwonego Prontosilu ”.
Domagk miał nadzieję, że ten barwnik może zostać zatrzymany przez niektóre typy komórek bakteryjnych, a nie przez ludzkie komórki (podobnie jak to miało miejsce w przypadku metody barwienia metodą Grama), w celu uzyskania potencjalnej trucizny przeciwko bakteriom, które były w stanie zachować ten sam barwnik. Jednak czerwony Prontosil okazał się absolutnie nieskuteczny w testach in vitro . Zamiast tego wykazano, że jest skuteczny in vivo w leczeniu zakażeń paciorkowcami u myszy.
Kilka lat później we Francji chemicy i farmakolodzy Jacques Tréfouël, Daniel Bovet i Federico Nitti podjęli badania nad czerwonym Prontosilem.
Chemicy odkryli, że mocz barwników traktowanych barwnikiem był skuteczny w hamowaniu wzrostu bakterii in vitro, co nie miało miejsca w przypadku stosowania czerwonego Prontosilu jako takiego.
Frakcjonowanie moczu myszy leczonych czerwonym Prontosilem doprowadziło do identyfikacji i izolacji związku o działaniu przeciwbakteryjnym: amidu kwasu para-aminobenzenosulfonowego (lub kwasu p-aminobenzenosulfonowego), lepiej znanego jako sulfanilamid .
Naukowcy doszli do wniosku, że sam czerwony Prontosil nie jest wyposażony w działanie antybakteryjne, ale - po pobraniu przez mysz - doznał degradacji metabolicznej w wątrobie, która doprowadziła do syntezy właściwej cząsteczki antybakteryjnej, czyli do syntezy sulfanilamidu, Dlatego dzisiaj czerwony Prontosil byłby uważany za prolek.
wskazania
Do czego używa
Sulfonamidy są środkami przeciwbakteryjnymi o szerokim spektrum działania i są szczególnie skuteczne przeciwko bakteriom Gram-ujemnym (z wyjątkiem Pseudomonas spp.).
Istnieje wiele rodzajów sulfonamidów, z których każdy nadaje się do leczenia niektórych rodzajów zakażeń.
Ogólnie można stwierdzić, że leki sulfonamidy można stosować w leczeniu:
- Zakażenia wywołane przez Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus spp. ;
- Pierwotne niepowikłane zakażenia dróg moczowych;
- Infekcje oczu;
- zapalenie jelita grubego;
- Choroba Crohna.
Ponadto, sulfonamid w szczególności (sulfadiazyna) jest stosowany miejscowo do leczenia oparzeń i jest również skuteczny przeciwko pewnym typom grzybów.
Mechanizm działania
Przy stężeniach stosowanych w terapii leki sulfonamidy mają działanie bakteriostatyczne, tj. Hamują wzrost komórek bakteryjnych.
Sulfonamidy można zdefiniować jako antymetabolity, tj. Cząsteczki, które zakłócają tworzenie i / lub stosowanie normalnego metabolitu obecnego w komórce bakteryjnej.
Dokładniej, te środki przeciwbakteryjne zakłócają syntezę kwasu tetrahydrofoliowego, niezbędnego półproduktu do syntezy zasad purynowych i pirymidynowych, które następnie tworzą DNA bakteryjny.
Szczegółowo, leki sulfonamidu w sposób konkurencyjny hamują jeden z enzymów uczestniczących w syntezie wspomnianego powyżej kwasu tetrahydrofoliowego: syntetazy dihydropteranowej . Sulfonamidy zastępują endogenny substrat tego enzymu, kwas para-aminobenzoesowy (lub kwas p-aminobenzoesowy lub PABA ).
Jednak proste zwiększenie stężenia PABA w komórkach jest wystarczające do wyparcia sulfonamidu z wiązania z syntetazą dihydropteranianu i wznowienia syntezy kwasu tetrahydrofoliowego.
Aby przezwyciężyć to zjawisko, bardzo często leki sulfonamidy są podawane w połączeniu z trimetoprimem (lub trimetoprime), lekiem przeciwbakteryjnym, który hamuje reduktazę dihydrofolianu, innym z enzymów zaangażowanych w syntezę kwasu tetrahydrofoliowego.
Dzięki połączeniu tych dwóch leków przeciwbakteryjnych występuje podwójne hamowanie enzymów, co ma działanie bakteriobójcze.
Należy podkreślić, że leki sulfonamidy są bardzo selektywnymi środkami przeciwbakteryjnymi dla komórek bakteryjnych, ponieważ syntetaza dihydropteranowa nie jest obecna w komórkach ludzkich.
Odporność na sulfonamidy
Oporność na sulfonamidy jest dość powszechna, ale osiąga się ją powoli.
Bakterie mogą rozwinąć odporność na te środki przeciwbakteryjne zasadniczo dzięki trzem różnym mechanizmom:
- Produkcja enzymów odpornych na sulfonamidy;
- Zwiększona produkcja PABA w taki sposób, aby wyprzeć wiązanie sulfonamidu z syntetazą dihydropteranianową;
- Porzuć tę syntetyczną drogę i wykorzystaj alternatywne szlaki metaboliczne do syntezy kwasów nukleinowych.
Klasyfikacja sulfonamidów
Sulfonamidy można klasyfikować według ich struktury chemicznej. Możemy zatem dokonać następującego podziału:
- Sulfasalazopirydyna (lub sulfasalazyna) i sulfapirydyna należą do tej grupy.
- Pochodne 2-aminopirymidyny, sulfadiazyny, sulfametazyny i sulfametoksydiazyny należą do tej grupy;
- Pochodzące z pirydazyny, sulfakloropirydazyny i sulfametoksypirydazyny należą do tej grupy;
- Pochodzący z pirazyny sulfen należy do tej grupy;
- Pochodzący z pentatomowego heterocyklu, sulfametoksazol jest częścią tej grupy.
Efekty uboczne
Oczywiście każdy sulfonamid może wywoływać różne rodzaje skutków ubocznych, ale niektóre z tych działań niepożądanych mogą być wspólne dla całej klasy środków przeciwbakteryjnych.
Pośród różnych niepożądanych efektów typowych dla klasy sulfonamidów, wspominamy:
- Reakcje alergiczne u wrażliwych osób, które mogą występować w postaci gorączki, wysypki i fotouczulenia;
- Uszkodzenie nerek i wątroby;
- Niedokrwistość hemolityczna i inne zaburzenia krwi;
- Zespół Stevensa-Johnsona;
- Owrzodzenie błon śluzowych oczu, jamy ustnej i cewki moczowej.
