Ogóle?
W 1999 r. Odkryto, że szczepionka była w stanie doprowadzić do zmniejszenia akumulacji β-amyloidu u myszy transgenicznych, które rozwinęły nadmiar prekursora tego białka, APP, co omówiono w poprzednich rozdziałach.
Do tej pory identyfikacja wariantu przeciwciał, który jest w stanie wyeliminować nagromadzenie amyloidu charakteryzującego chorobę Alzheimera, ale z niewielkimi skutkami ubocznymi, pozostaje celem do osiągnięcia.
Jeśli chodzi o aspekt terapeutyczny, rozróżnia się aktywną i bierną immunoterapię.
- Aktywna immunoterapia obejmuje stymulowanie układu odpornościowego w celu uzyskania odpowiedzi przeciwciał skierowanej przeciwko białku Aβ. Innymi słowy, jest to szczepionka przeciwko chorobie Alzheimera.
- Bierna immunoterapia, jak wspomniano powyżej, polega na wprowadzeniu już utworzonych przeciwciał antyamyloidowych, których celem jest zapobieganie powstawaniu blaszek Aβ lub zwiększenie ich eliminacji.
Aktywna immunoterapia w modelach zwierzęcych
Wykazano, że leczenie transgenicznych modeli zwierzęcych z nadekspresją zmutowanej postaci ludzkiego białka APP za pomocą szczepionki Aβ prowadzi do zablokowania akumulacji amyloidu w mózgach tych zwierząt. Po tych danych społeczność naukowa zaczęła leczyć myszy z nadekspresją APP w większym wieku, gdy zaczęły się pojawiać pierwsze złogi amyloidowe.
Skuteczność szczepionki ujawniła się nie tylko w modelach zwierzęcych myszy transgenicznych, stosowanych przez różne grupy badawcze, ale także u innych gatunków zwierząt. W rzeczywistości wiele ssaków rozwija się w miarę starzenia się pamięci. Ponadto zaobserwowano, że ta utrata pamięci nie jest związana ze złogami białka amyloidowego. Tak więc opracowanie strategii dla nowej szczepionki w chorobie Alzheimera stanowi obszerny i stale rozwijający się obszar w dziedzinie badań. Jednak podejście stosowane w większości przypadków nadal koncentruje się na aktywacji komórek B (poprzez aktywną immunizację), a następnie wytwarzaniu specyficznych przeciwciał (za pomocą immunizacji biernej).
Biorąc pod uwagę pozytywną reakcję doświadczeń na zwierzętach, rozpoczęto również testowanie szczepionek u pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera. Szczepionkę, znaną jako AN1792, zastosowano w próbce 60 pacjentów, leczonych jedną lub więcej dawkami szczepionki. Pierwszą obserwacją było stwierdzenie zmiennej odpowiedzi przeciwciał, w której niektórzy z tych pacjentów nie rozwinęli dostrzegalnych wyników w stosunku do antygenu. Z tego powodu, w trakcie badania klinicznego, pojawił się dodatek adiuwanta, QS-21, w celu zwiększenia odpowiedzi na szczepionkę. Ważne jest, aby pamiętać, że w I fazie rozwoju klinicznego nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych. Niestety, podczas fazy II badania klinicznego, po rozwinięciu aseptycznej meningoencefalopatii (reakcji zapalnej ośrodkowego układu nerwowego na szczepionkę) w grupie pacjentów, próbę przerwano.
Pomimo przerwania badania w przypadku zapalenia mózgu podczas fazy II badania klinicznego, naukowcy kontynuowali monitorowanie pacjentów, mierząc ich reakcję na przeciwciała. Następnie przeprowadzili testy w celu oceny funkcji poznawczych i wykazali, że w roku następującym po rozwoju odpowiedzi przeciwciał na szczepionkę pacjenci wykazywali mniejszy spadek funkcji poznawczych niż pacjenci, u których nie było wykrywalnej ilości przeciwciał. Co więcej, niektórzy z tych pacjentów, po początkowym leczeniu, które następnie zostało zawieszone, wykazali pewną stabilność w następnych latach, co wskazuje, że podejście immunoterapeutyczne może być jednak korzystne, pomimo podkreślonych działań niepożądanych.
Bierna immunoterapia
Znaczenie biernej immunoterapii wynika z faktu, że pasywne podawanie wstępnie uformowanych przeciwciał może wyeliminować odpowiedź limfocytów T na aktywne szczepienie (odpowiedzialne za niepożądane skutki szczepionki), przy jednoczesnym zachowaniu ważnych aktywności biologicznych związanych ze skutecznością osadów amyloidu.
Ze względu na niską odpowiedź szczepionki zaobserwowaną w różnych podjętych badaniach klinicznych, a także z powodu wystąpienia kilku skutków ubocznych zależnych od komórek T, wielu naukowców zaczęło oceniać bierne leczenie immunoterapią monoklonalnymi przeciwciałami przeciw amyloidowi.
Pierwsze badania przeprowadzone na zwierzęcych modelach choroby Alzheimera przez firmę farmaceutyczną Elan wykazały, że po podaniu wewnątrzczaszkowym przeciwciał antyamyloidowych można zaobserwować zmiany w akumulacji amyloidu i aktywacji mikroglej (komórki, które razem z neuronami tworzą układ nerwowy), wystarczająco szybko. Zaobserwowano na przykład, że w ciągu tygodnia, gdy podawano przeciwciała, istniały obszary mózgu, które „oczyszczono” z nagromadzeń amyloidu i wolnych przeciwciał.
Następnie zweryfikowano skuteczność biernej immunoterapii u zwierząt ze złogami amyloidowymi, w której przeprowadzono ogólnoustrojowe podawanie przeciwciał. Zwierzęta te podawano układowo w wieku 18-22 miesięcy, co odpowiada wiekowi 65-75 lat u ludzi. Zaobserwowano zmniejszenie liczby płytek zwartych o 90% w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi, którym podano przeciwciała kontrolne.
Pierwszy raport z tego eksperymentu ujawnił jednak, że bierna immunoterapia może powodować mikro-pamięć u zwierząt ze złogami amyloidu w późniejszym życiu. Jednak nawet zwierzęta, które wykazały ten niekorzystny efekt, później wykazały pewne korzyści w odniesieniu do odzyskiwania pamięci.
Aby uniknąć niekorzystnego wpływu mikro-pamięci, przeciwciała zostały zmodyfikowane odpowiednimi technikami deglikozylacji enzymatycznej. Obecnie humanizowana wersja tych przeciwciał znajduje się w fazie II rozwoju klinicznego (ponezumab).
Oczywiście problemy związane z aktywną immunizacją skłoniły kilka firm farmaceutycznych do ukierunkowania badań klinicznych na przeciwciała monoklonalne przeciwko białku β-amyloidowemu. Wśród tych przeciwciał do tej pory najbardziej zaawansowanym jest bapineuzimab.
