ogólność
Środki alkilujące są klasą leków stosowanych w leczeniu raka. Cząsteczki te działają poprzez interkalację (tj. Wstawianie) grup alkilowych między dwiema niciami, które tworzą podwójną helisę DNA.
W zdrowych komórkach istnieją mechanizmy obronne, które mogą naprawić uszkodzenia DNA. Z drugiej strony w komórkach nowotworowych mechanizmy te są znacznie mniej skuteczne i dlatego chore komórki są szczególnie wrażliwe na uszkodzenia powodowane przez środki alkilujące. Jednakże związki te wykazują pewną toksyczność także w stosunku do zdrowych komórek, zwłaszcza na poziomie tych tkanek, które charakteryzują się szybkim obrotem komórkowym, jak to się dzieje, na przykład, w błonach śluzowych przewodu żołądkowo-jelitowego, w szpiku kostnym lub na skórze włosy.
DNA składa się z dwóch połączonych ze sobą nici tworząc podwójną helisę.
DNA składa się z wielu monomerów, zwanych nukleotydami. Istnieją 4 typy nukleotydów: adenina (A), guanina (G), cytozyna (C) i tymina (T), które łączą się z ekskluzywnymi parami AT (adenina-tymina) i CG (cytozyna-guanina) utrzymywanych razem wiązaniami wodorowymi,
Sekwencja zasad obecnych wzdłuż cząsteczki DNA niesie informację genetyczną.
Środki alkilujące są zależne od dawki, tj. Ilość komórek rakowych, które obumierają, jest wprost proporcjonalna do ilości stosowanego leku.
Można je podawać same lub w połączeniu z innymi lekami i / lub innymi strategiami terapeutycznymi.
Ostatnio odkryto, że hipertermia, w połączeniu z terapią środkami alkilującymi, jest w stanie zwiększyć jej działanie.
historia
Przed ich zastosowaniem jako chemioterapeutyków przeciwnowotworowych, środki alkilujące były lepiej znane jako „ iperyty siarkowe ”. Iperyt siarkowy to gazy pęcherzykowe (tj. Tworzą pęcherze na skórze), które były używane jako broń chemiczna podczas pierwszej wojny światowej.
Dwóch farmakologów - Louis Goodman i Alfred Gilman - rozpoczęło badanie tych związków w 1942 r. Na wniosek Departamentu Obrony Stanów Zjednoczonych. Dwaj farmakolodzy zaobserwowali, że iperyt siarkowy to substancje, które były zbyt lotne, aby można je było stosować w badaniach laboratoryjnych, więc zastąpiły atom siarki iperytu siarkowego atomem azotu (N). W ten sposób uzyskali musztardę azotową, charakteryzującą się mniejszą lotnością i większą stabilnością.
Musztardy azotowe były pierwszymi badanymi środkami alkilującymi pod kątem możliwego zastosowania w leczeniu nowotworów.
Rodzaje środków alkilujących
Środki alkilujące stosowane w leczeniu raka można podzielić na trzy kategorie, w zależności od tego, jak wykonują swoje działanie.
Klasyczne środki alkilujące
Klasyczne środki alkilujące są zdefiniowane jako takie, ponieważ w swojej strukturze mają rzeczywiste grupy alkilujące, które są wstawione w podwójną nić DNA. Grupa alkilująca jest związana z atomem azotu obecnym w strukturze guaniny (jeden z czterech nukleotydów, które tworzą DNA).
Ta kategoria obejmuje:
- Iperyt azotowy, wśród których są mekloretamina, melfalan, chlorambucyl, estramustyna, cyklofosfamid, ifosfamid i uramustyna .
- Nitrosoureas, które obejmują karmustynę, lomustynę i streptozocynę .
- Sulfoniany alkilowe, wśród których znajduje się busulfan .
- Azyrydyny, wśród których znajduje się tiotepa ( lub tio-TEPA ) i jej pochodne. Leki te są zwykle uważane za klasyczne środki alkilujące, ale czasami mogą być uważane za niekonwencjonalne środki alkilujące.
Związki działające jako środki alkilujące
Związki te nie interkalują prawdziwej grupy alkilowej w podwójnej nici DNA, ale wiążą się z nią w taki sam sposób, jak wiążą się klasyczne środki alkilujące.
Kompleksy narządów platyny należą do tej kategorii. Wśród nich znajdziemy cisplatynę, karboplatynę, oksalilplatynę i satraplatynę .
Niekonwencjonalne środki alkilujące
Środki te interkalują grupę alkilową w podwójnej helisie DNA, ale - w przeciwieństwie do klasycznych czynników alkilujących - grupa jest związana z atomem tlenu obecnym w strukturze guaniny. Ta kategoria obejmuje prokarbazynę i triazyny (w tym dekarbazynę, mitozolomid i temozolomid ).
Aplikacje
Środki alkilujące są szeroko stosowane w leczeniu wielu nowotworów, w tym białaczek, chłoniaków, raków i mięsaków. Niektóre rodzaje środków alkilujących wydają się być selektywne dla określonych nowotworów. Oto kilka przykładów:
- Nitrosoureas są używane głównie do leczenia guzów mózgu;
- Melfalan stosuje się w szpiczaku mnogim;
- Alkilosulfoniany stosuje się do leczenia przewlekłej białaczki szpikowej;
- Tiotepa jest stosowana w leczeniu raka piersi i jajnika oraz raka brodawkowatego pęcherza moczowego.
