Celem leczenia farmakologicznego choroby Parkinsona jest zastąpienie niedoboru dopaminy na poziomie prążkowia przez naśladowanie stymulacji fizjologicznej. Wiadomo, że główne leczenie polega na podawaniu lewodopy, która ma funkcję zwiększania stężenia dopaminy w mózgu .
Pozytywne działanie lewodopy jest ukierunkowane na objawy motoryczne choroby, ale często ten lek jest odpowiedzialny za początek dyskinez omówionych powyżej. Dlatego staramy się jak najbardziej opóźniać leczenie lewodopą.
Niestety, nawet dzisiaj środki lecznicze na chorobę Parkinsona są objawowe i nie mogą prowadzić do remisji choroby.
narkotyki
Aby dowiedzieć się więcej: Leki do leczenia choroby Parkinsona
Najczęściej używane leki zostaną opisane poniżej:
- Lewodopa : (L-3, 4-dihydroksyfenyloalanina lub L-dopa) jest fizjologicznym prekursorem dopaminy iz tego powodu jest w stanie poprawić objawy choroby Parkinsona. Niestety, motoryczne i pozakomórkowe skutki uboczne poważnie ograniczają jego potencjał terapeutyczny. Mimo wszystko, po 40 latach stosowania klinicznego, jest to nadal optymalne leczenie choroby Parkinsona. Zwykle podaje się go doustnie, a część jego wchłaniania występuje na poziomie bliższym dwunastnicy, z której dzięki aktywnemu układowi transportowemu dociera do krwiobiegu. Aby przeniknąć do ośrodkowego układu nerwowego, lewodopa musi przekroczyć barierę krew-mózg. Jest to dozwolone przez zależny od sodu nasycalny system transportu, wspólny dla innych aminokwasów aromatycznych.
Stopień wchłaniania jelitowego zależy od rodzaju zastosowanego preparatu (tabletki lub postać płynna), ale także od stopnia napełnienia i opróżnienia żołądka. Istnieją czynniki ograniczające, które mogą negatywnie wpływać na przepływ leku w ośrodkowym układzie nerwowym, takie jak posiłki bogate w białko (ze względu na konkurencję, którą można ustalić między innymi aminokwasami obecnymi w jelicie i lewodopie). Innymi ograniczającymi czynnikami mogą być, na przykład, aktywność fizyczna, ponieważ zmniejsza ona krezkowy przepływ krwi, wiek osobnika (na przykład u osób starszych, lewodopa jest bardziej wchłaniana) i szybkość przejścia tabletek na poziomie jelit. Wreszcie zmniejszona szybkość opróżniania żołądka i stosowanie leków antycholinergicznych powoduje opóźnienie w osiąganiu poziomu lewodopy w osoczu.
Po wchłonięciu lewodopa szybko znika z krwiobiegu i jest głównie metabolizowana na poziomie obwodowym przez dekarboksylazy dopa, które znajdują się w wątrobie, jelitach i naczyniach włosowatych. Obecnie wiadomo, że w przeciwieństwie do L-dopy, dopamina nie jest w stanie przekroczyć bariery krew-mózg ze względu na swoją strukturę chemiczną. Dlatego pozostając na poziomie obwodowym, powoduje działania niepożądane, takie jak nudności, wymioty i niedociśnienie ortostatyczne. Prowadzi to do zwiększenia dawki lewodopy w celu uzyskania korzyści terapeutycznej.
Aby przezwyciężyć ten problem, opracowano inhibitory obwodowej dekarboksylazy dopa, takie jak beserazyd i karbidopa, które muszą być podawane w połączeniu z lewodopą w celu poprawy wchłaniania i przejścia do ośrodkowego układu nerwowego. Te inhibitory umożliwiają zatem zmniejszenie dziennej dawki stosowanego leku. Ponieważ tylko 1-3% podawanej lewodopy jest w stanie dotrzeć do ośrodkowego układu nerwowego (gdzie ulega przekształceniu w dopaminę), ilość dostępna do wykonania działania na poziomie prążkowia jest bardzo mała; dlatego opracowano preparaty o powolnym uwalnianiu w celu poprawy właściwości farmakologicznych produktu leczniczego. Formulacje te umożliwiają utrzymanie poziomu dopaminy w prążkowiu tak stabilnego, jak to możliwe, i zmniejszenie fluktuacji ruchowych u pacjentów cierpiących na chorobę Parkinsona. Główną zaletą tych preparatów o powolnym uwalnianiu jest to, że zwiększają one działanie leku i poprawiają mobilność w nocy i rano. Dwie główne formulacje o powolnym uwalnianiu to Madopar®, składający się z lewodopy i beserazydu w stosunku 4: 1 oraz Sinemet®, który zawiera związek lewodopy i karbidopy w połączeniu z 4: 1.
Istnieją również preparaty, które szybko się wchłaniają, jak rozpraszalny Madopar, rozpuszczalny w wodzie. Szybko osiąga miejsce absorpcji i pozwala rozwiązać tak zwane okresy „odejścia”. Jedną z korzyści, jakie oferuje ten rodzaj przygotowania, jest fakt, że może być stosowany u pacjentów z problemami z połykaniem i zapewnia szybką reakcję.
Inne rodzaje preparatów, za pomocą których można podawać lewodopę, mogą się różnić w zależności od pacjenta, w zależności od niekorzystnego wpływu poszczególnych prezentów. Przypomina się, że ostatnio opatentowano preparat farmaceutyczny, który umożliwia przezskórne podawanie lewodopy . Ten preparat byłby w stanie zapewnić ciągłą penetrację leku przez skórę, czyniąc jego stężenie stabilnym na poziomie krążenia krwi, a tym samym przezwyciężając ograniczenia wynikające z nieciągłego podawania lewodopy.
Osoba cierpiąca na chorobę Parkinsona, po terapii lewodopą, spędza początkowy okres zwany „ miesiącem miodowym terapeutycznym ”, który trwa od 2 do 5 lat, gdzie terapia prawie całkowicie kontroluje objawy, a jednostka gra prawie normalne życie. W rzeczywistości lek jest skuteczny u każdego pacjenta z chorobą Parkinsona, niezależnie od czasu trwania, nasilenia i wieku wystąpienia choroby. Następnie jednak następuje faza, w której następuje zmniejszenie skuteczności lewodopy, w związku z tym nasila się objawy choroby. Jednak nawet dzisiaj, w porównaniu z innymi dostępnymi terapiami dopaminergicznymi, terapia zastępcza dopaminą lewodopą wiąże się jednak z większą poprawą funkcji motorycznych i większym spowolnieniem postępu niepełnosprawności. Ponadto lewodopa jest jednym z najlepiej tolerowanych leków, zwłaszcza u osób starszych.
Inną klasą leków stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona jest agonista dopaminy, który bezpośrednio stymuluje receptory dopaminy zlokalizowane na poziomie po synapsie, bez konieczności uprzedniej konwersji na dopaminę. Leki te są reprezentowane przez heterogeniczną grupę cząsteczek, podzieloną według ich struktury chemicznej na dwie podgrupy, ergolinę i nie ergolinę . Zobaczmy je szczegółowo.
- Bromokryptyna, znana pod nazwą handlową PARLODEL ®: jest alkaloidem ergotaminy, który głównie stymuluje receptory D2, serotonergiczne i noradrenergiczne pnia mózgu. Stosowanie tego leku występuje doustnie, charakteryzuje się szybkim wchłanianiem; wydalanie występuje w żółci. Pojedyncza dawka bromokryptyny jest wystarczająca do osiągnięcia poprawy klinicznej u pacjenta 30-60 minut po podaniu. Jest zatem skutecznym lekiem zarówno w niskich, jak i wysokich dawkach, jednak manifestacja działań niepożądanych zależy od dawki. Do najczęstszych działań niepożądanych bromokryptyny należą nudności, wymioty, niedociśnienie ortostatyczne, omamy, splątanie umysłowe, skurcz naczyń w kończynach. W porównaniu z monoterapią preferowane jest jego stosowanie w połączeniu z lewodopą.
- Lisuryd (DOPERGIN ®, CUVALIT ®): jest rozpuszczalnym w wodzie alkaloidem alkaloidowym ergolinowym, który stymuluje D2 po synaptyczne receptory w prążkowiu. Działa również jako częściowy antagonista D1 i od słabego agonisty do post-synaptycznego 5HT. Również w tym przypadku zapewnia się podawanie doustne i lek charakteryzuje się dobrą absorpcją. Efekt utrzymuje się przez 2-4 godziny. Lisuryd jest stosowany doustnie zarówno w monoterapii, jak iw połączeniu z innymi lekami i jest bardzo skuteczny w zmniejszaniu objawów choroby Parkinsona, w tym drżenia. Lizuryd można również stosować podskórnie lub dożylnie, co pozwala na zmniejszenie fluktuacji ruchowych i skutków ubocznych.
Podczas gdy obecność presynaptycznej dopaminy jest niezbędna do działania bromokryptyny, działanie lizurydu jest niezależne.
- Pergolid (NOPAR®): półsyntetyczna pochodna ergoliny, strukturalnie podobna do bromokryptyny, ale o długim czasie działania (ponad 16 godzin). Pergolid pobudza D2 i słabo również D1, co poprawia jego skuteczność, ponieważ ma pozytywny wpływ na wahania motoryczne. Jednak z czasem pergolid wydaje się tracić skuteczność, być może ze względu na mechanizm obniżania poziomu receptorów dopaminergicznych.
- Kabergolina (CABASER®, DOSTINEX®): ergolinowy agonista receptorów D2 i D1 oraz słaby agonista receptora 5HT. Ma okres półtrwania od 24 do 65 godzin, więc zaletą byłoby utrzymanie stałego i przedłużonego poziomu leku. Zastosowanie dotyczy podawania doustnego, w którym występuje dobra absorpcja na poziomie żołądkowo-jelitowym. Stwierdzono, że jest szczególnie przydatny, gdy jest podawany w połączeniu z lewodopą, ponieważ razem te dwa leki powodują zmniejszenie okresu „wyłączenia” i są szczególnie użyteczne w zaawansowanych stadiach choroby Parkinsona. Zaobserwowano również, że w monoterapii jest skuteczny we wczesnych stadiach choroby, chociaż po pięciu latach około 64% pacjentów wymaga stosowania kabergoliny w połączeniu z lewodopą.
- Apomorfina : selektywny agonista receptorów D1 i D2. Podawanie jest podskórne lub dożylne i związane są z nim małe dawki lewodopy. Ma okres półtrwania 40-50 minut, efekt pojawia się szybko i trwa 45-90 minut. Apomorfinę stosuje się również do badań klinicznych w celu zdiagnozowania zespołów parkinsonowskich. Na początku terapii mogą wystąpić skutki uboczne, takie jak nudności, wymioty, senność i niedociśnienie, dlatego zazwyczaj stosuje się je w połączeniu z domperidonem, selektywnym antagonistą obwodowych receptorów D2.
- Ropinirol (REQUIP®): silny selektywny agonista receptorów D2 i D3, o okresie półtrwania około sześciu godzin. Osiąga stężenie w osoczu w 90 minut. Wchłanianie doustne jest szybkie, a biodostępność leku wynosi 55%, ponieważ podlega on metabolizmowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Jest bardzo dobrze tolerowany i jest skuteczny zarówno we wczesnych stadiach, gdzie jest stosowany samodzielnie lub w zaawansowanych stadiach choroby Parkinsona, gdzie jest stosowany w połączeniu z lewodopą.
- Pramipeksol (MIRAPEX ®): selektywny agonista dla receptorów D3. Jest stosowany doustnie i ma dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego. Okres półtrwania tego leku wynosi 8-12 godzin, a biodostępność wynosi ponad 90%. Terapia lewodopą i pramipeksolem w zaawansowanych stadiach choroby powoduje 27-30% spadek choroby Parkinsona. Chociaż lek wykazuje dobrą tolerancję, mogą wystąpić różne działania niepożądane, takie jak senność, nudności, niedociśnienie i omamy.
Wykazano również, że niektórzy agoniści dopaminy wydają się mieć właściwości neuroprotekcyjne, w praktyce wydają się spowalniać postęp neurodegeneracji, nie usuwając jednak przyczyn choroby.
Podsumowując, leki będące agonistami dopaminy wykazują umiarkowaną skuteczność i spowalniają objawy ruchowe. Problem jest zdeterminowany przez fakt, że powodują one skutki uboczne, takie jak żołądkowo-jelitowe, sercowo-naczyniowe, zwłóknienie, senność i, w porównaniu z lewodopą, częstsze problemy psychiczne. Zaobserwowano, że stosowanie takich leków wydaje się być związane z zaburzeniami kontroli impulsów, takimi jak patologiczny hazard, hiperseksualność i zaburzenia objadania się, które występują w przybliżeniu u 13-17% pacjenci stosujący tę terapię. Z tego powodu leczenie rozpoczyna się od niskich dawek, a następnie stopniowo przechodzi do wyższych dawek.
Wśród leków do leczenia choroby Parkinsona znajdują się także inhibitory oksydazy monoaminowej . MAO (monoaminooksydazy) to enzymy zlokalizowane w zewnętrznej błonie mitochondriów, które mają funkcję katalizowania oksydacyjnej deaminacji egzogennych i endogennych amin, w tym dopaminy, serotoniny i noradrenaliny. MAO mogą istnieć w 2 izoformach: MAO-A, zlokalizowanych w zakończeniach nerwów adrenergicznych i serotoninergicznych, zarówno na poziomie centralnym, jak i obwodowym, oraz MAO-B, składającym się z izoenzymów bardziej ekspresjonowanych w mózgu i zwojach podstawy mózgu. Mają one funkcję przekształcania dopaminy w nieaktywny kwas 3, 4-dihydroksyfenylooctowy. Dlatego zmniejszenie katabolizmu dopaminy przez MAO może wywołać wzrost napięcia dopaminergicznego. W szczególności selektywne inhibitory izoform MAO-B wydają się być lepsze w leczeniu choroby Parkinsona. Ponadto wykazano, że hamowanie tych izoenzymów zmniejsza tworzenie nadtlenków pochodzących z metabolizmu dopaminy, a wraz z nią wytwarzanie wolnych rodników i stres oksydacyjny na poziomie czarnej substancji.
Bez wchodzenia w szczegóły leki najczęściej stosowane jako inhibitory MAO-B to:
- selegilina, DEPRENYL ®, JUMEX ®. Wykazano, że selegilina opóźnia postęp choroby Parkinsona, umożliwiając zmniejszenie wymaganej dawki lewodopy. Jest także skuteczny przeciwko objawom ruchowym we wczesnych stadiach choroby. Jednak poprawa nie trwa z czasem.
- Rasagilina, lek, który również wykazuje działanie neuroprotekcyjne, nie ze względu na hamowanie MAO-B.
Inna kategoria leków stosowanych w chorobie Parkinsona jest podawana przez inhibitory katecholo-O-metylotransferaz (COMT), wszechobecnych enzymów w organizmie zlokalizowanych głównie w cytoplazmie i błonie komórkowej komórek postsynaptycznych. COMTs biorą udział w centralnym metabolizmie dopaminy i w obwodowym lewodopie, w konsekwencji ich hamowanie determinuje znaczny wzrost obwodowych i centralnych poziomów L-DOPA i blok centralnego katabolizmu dopaminy.
Inhibitory COMT stosuje się w leczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona, którzy wykazują zmienną odpowiedź na lewodopę, ze względu na ich zdolność do utrzymywania bardziej stabilnych poziomów dopaminy w osoczu. Wśród nich są Entacapone lub COMTAN ® i Tolcapone lub TASMAR®.
Niedobór dopaminy, typowy dla choroby Parkinsona, wywołuje nadczynność cholinergiczną. Z tego powodu leki antycholinergiczne były pierwszymi lekami stosowanymi w leczeniu deficytów motorycznych związanych z chorobą. Działanie tych leków wydaje się być skorelowane z brakiem równowagi między acetylocholiną a dopaminą w prążkowiu. Jednakże leki te mają umiarkowaną skuteczność kliniczną, głównie ukierunkowaną na sztywność mięśni i drżenie, podczas gdy wykazują raczej słabe działanie na akinezję i na poziomie zaburzeń strukturalnych. Wśród najczęściej stosowanych leków antycholinergicznych wymieniamy ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® i KEMADRIN®.
Antagoniści glutaminianu badano również jako potencjalne leki do leczenia choroby Parkinsona. W rzeczywistości utrata dopaminy występująca w chorobie może również powodować nadpobudliwość glutaminergiczną w receptorach NMDA i nie-NMDA zlokalizowanych w zwojach podstawy mózgu. Ta nadpobudliwość wpływa na deficyt ruchowy choroby Parkinsona. Wśród tych leków znajduje się amantadyna lub MANTADAN ®, która działa poprzez blokowanie receptorów glutaminianu NMDA i stymulowanie uwalniania dopaminy.
W końcu wykazano, że w zwojach podstawy receptory adenozyny i receptory dopaminy oddziałują w odwrotny sposób, tak że blokując receptory adenozynowe typu A2A, odpowiedź za pośrednictwem dopaminy ulega wzmocnieniu. Zaobserwowano również, że receptory A2A są kolokalizowane z receptorami dopaminergicznymi typu D2 w neuronach prążkowanych i jasnych. Dlatego zaproponowano antagonistów receptora A2A (histradefilinę) do leczenia choroby Parkinsona.
