ogólność
Leczenie przewlekłej białaczki szpikowej (CML) obejmuje kilka opcji terapeutycznych, które są w stanie utrzymać chorobę pod kontrolą przez dłuższy czas. Przeprowadzanie rutynowych analiz krwi i szpiku kostnego oraz częste badania hematologa lub specjalisty onkologa pozwalają monitorować postęp nowotworu.
Na podstawie wyników badań medycznych (morfologia krwi, testy cytogenetyczne i molekularne) można zrozumieć:
- Stopień skuteczności leczenia w czasie i ewolucja odpowiedzi na leczenie;
- Jeśli choroba nie reaguje już na leki (oporność na leczenie).
Monitorowanie i reakcja na terapię
Prawidłowe monitorowanie przebiegu patologii ma zasadnicze znaczenie dla zweryfikowania skuteczności terapii i, w konsekwencji, aby móc szybko interweniować w przypadku niepowodzenia leczenia.
Analiza cytogenetyczna i badania biologii molekularnej są wykorzystywane nie tylko do celów diagnostycznych, ale także do oceny stopnia odpowiedzi na protokół terapeutyczny i podkreślenia możliwej trwałości choroby po leczeniu ( badanie minimalnej choroby resztkowej ):
- Całkowita odpowiedź hematologiczna : gdy terapia zaczyna dawać efekt, zmniejsza się liczba komórek białaczkowych. Testy hematologiczne nie są już w stanie wykryć nieprawidłowych klonów, ale jest to możliwe dzięki analizie cytogenetycznej.
- Pełna odpowiedź cytogenetyczna : uzyskuje się, gdy obecność chromosomu Philadelphia (Ph) nie jest już wykrywana za pomocą konwencjonalnej analizy cytogenetycznej (standardowe podejście do monitorowania odpowiedzi na leczenie) lub hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH), techniki oceniającej odsetek Komórki szpiku kostnego Ph +. Analiza cytogenetyczna, przeprowadzona na aspirowanej próbce szpiku kostnego, jest również jedyną metodą określenia obecności jakichkolwiek zmian chromosomalnych, oprócz chromosomu Philadelphia, o roli prognostycznej.
- Pełna odpowiedź molekularna : osiągnięta, gdy analiza molekularna nie jest w stanie wykryć ekspresji genu hybrydowego BCR / ABL. Terapia okazała się skuteczna, a sygnały molekularne promujące produkcję białek bcr-abl są tak niskie, że nie można ich wykryć nawet przy bardzo czułych testach molekularnych. Zwiększone poziomy transkrypcji, które są monitorowane, mogą wskazywać na utratę odpowiedzi na leczenie.
Osiągnięcie tych wyników jest bardzo ważnym wynikiem: wiele badań pokazuje, że pacjenci z całkowitą odpowiedzią cytogenetyczną i molekularną mają bardzo duże prawdopodobieństwo przeżycia przez długi czas, bez przechodzenia do fazy przyspieszonej i / lub wybuchowej.
Wiele czynników może wpływać na skuteczność terapii iz tego powodu w początkowych etapach zaleca się przeprowadzenie testów po 3, 6, 12 i 18 miesiącach.
Informacje uzyskane do tej pory z badań klinicznych, które definiują optymalną odpowiedź i niepowodzenie w różnych momentach terapii, doprowadziły do sformułowania schematu monitorowania, który musi być przestrzegany dla prawidłowego zarządzania pacjentem (wskazania zaproponowane przez European Leukemia-Net ):
| Czas, który upłynął od rozpoczęcia leczenia | Podstawowe kroki optymalnej odpowiedzi na terapię | Dochodzenia, które należy przeprowadzić |
| 3 miesiące | Całkowita odpowiedź hematologiczna : liczba białych krwinek i płytek krwi normalizuje się, blasty nie są wykrywane, a śledziona ma normalny rozmiar. | CBC |
| Niewielka odpowiedź cytogenetyczna :% komórek zawierających chromosom Philadelphia + spada do 65%. | Konwencjonalna analiza cytogenetyczna i FISH | |
| 6 miesięcy | Zwiększona odpowiedź cytogenetyczna :% komórek chromosomowych Philadelphia + wynosi mniej niż 35%. | Konwencjonalna analiza cytogenetyczna i FISH |
| 12 miesięcy | Całkowita odpowiedź cytogenetyczna : nie wykryto komórek Philadelphia + we krwi lub szpiku kostnym. | Konwencjonalna analiza cytogenetyczna i FISH |
| 18 miesięcy | Pełna odpowiedź molekularna : badania PCR są bardzo niskimi poziomami genów BCR / ABL. | Ilościowa analiza molekularna krwi obwodowej (PCR) |
Hematolog (lub onkolog) będzie w stanie ustalić pewne cele i zweryfikować skuteczność terapii w konkretnym przypadku klinicznym, ponieważ pacjenci różnie reagują na terapię i nie każdy może osiągnąć optymalne etapy terapeutyczne w oczekiwanym okresie czasu,
Opcje terapeutyczne
Głównym celem leczenia CML jest osiągnięcie całkowitej remisji molekularnej : choroba jest kontrolowana przez leczenie (nawet jeśli nie zanika całkowicie), a liczba wytworzonych klonów patologicznych jest wystarczająco ograniczona, aby nie powodować żadnych objawów. Chociaż większość ludzi nie jest w stanie całkowicie wyeliminować komórek białaczkowych, leczenie może pomóc w osiągnięciu długotrwałej remisji choroby.
Cele terapeutyczne mogą obejmować:
- Ogranicz przejaw objawów przewlekłej białaczki szpikowej;
- Przywróć prawidłowe parametry liczby krwinek;
- Zmniejsz liczbę pozytywnych komórek białaczkowych dla chromosomu Philadelphia (Ph +) i sygnałów molekularnych (transkrypty BCR / ABL);
- Celem jest zniknięcie chromosomów Philadelphia + (pełna odpowiedź cytogenetyczna).
Konwencjonalne leki przeciwbakteryjne
Niektóre leki przeciwbakteryjne, takie jak busulfan (środek alkilujący) i hydroksymocznik (specyficzny inhibitor syntezy DNA), były stosowane, zwłaszcza w przeszłości, do osiągnięcia cytoredukcji i kontroli choroby w fazie przewlekłej. Konwencjonalne leczenie doprowadziło do poprawy jakości życia, ale nie było w stanie znacząco zmienić naturalnej historii choroby ani zapobiec jej progresji do fazy przyspieszonej / wybuchowej.
Rekombinowany interferon alfa
Od wczesnych lat 80-tych wprowadzenie do praktyki klinicznej interferonów pozwoliło nam zaobserwować, oprócz zmniejszenia i normalizacji ilości granulocytów, osiągnięcie negatywnego wyniku testów cytogenetycznych i molekularnych, wywołując dłuższy czas trwania fazy przewlekłej, aw konsekwencji zmniejszenie ewolucji w fazie przyspieszonej i / lub wybuchowej. Interferon alfa zmniejszył rolę konwencjonalnej terapii CML: lek ten jest w stanie wywołać całkowitą odpowiedź cytogenetyczną u 20-30% pacjentów, w szczególności zakłócając translację sygnałów proliferacyjnych w komórkach Ph + i hamując mnożenie komórek progenitorowych guza. Interferon-alfa działa również z pośrednim mechanizmem przeżycia komórek białaczkowych, zmniejszając ich adhezję komórkową i wzmacniając aktywność komórek układu odpornościowego.
Ograniczenie stosowania tego leku wynika z jego nieistotnej toksyczności. Działania niepożądane interferonu obejmują zmęczenie, gorączkę i utratę wagi. W celu poprawy uzyskanych wyników interferon był związany z innymi środkami cytotoksycznymi. Wykazano, że tylko powiązanie interferonu z arabinozydem cytozyny ( ARA-C ) daje lepsze wyniki niż sam interferon, ale bez oczywistej przewagi przeżycia.
Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego
Przeszczep komórek macierzystych od zdrowego dawcy zgodnego z biorcą (przeszczep allogeniczny) od lat reprezentuje najczęstsze wskazanie terapeutyczne i do dziś jest jedynym leczeniem, które może ostatecznie wyeliminować nowotwór.
Ta procedura, jeśli zostanie przeprowadzona w fazie przewlekłej, może pozwolić na pięcioletnie przeżycie bez choroby w około 50% przypadków.
Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego obejmuje pierwszą fazę zniszczenia wszystkich (lub prawie wszystkich) komórek Ph + poprzez terapię kondycjonującą (chemioterapia w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała), po której następuje rekonstytucja szpiku krwiotwórczego przez infuzyjne komórki macierzyste dawcy, Co więcej, limfocyty szpiku dawcy przyczyniają się do kontrolowania i / lub eliminowania jakichkolwiek komórek Ph + o działaniu immunologicznym zwanym „ reakcją przeszczepu przeciw białaczce ” ( przeszczep przeciwko białaczce ). Odpowiedź na leczenie można monitorować, oceniając zanik lub nie zmian molekularnych typowych dla przewlekłej białaczki szpikowej. Allogeniczny przeszczep szpiku stanowi leczenie terapeutyczne zdolne do „wyleczenia” CML, ale niestety obejmuje udział niepowodzeń z powodu śmiertelnej i / lub nawracającej toksyczności. Ta procedura jest w rzeczywistości bardzo wymagająca i może zależeć od wieku pacjenta oraz wczesności przeszczepu (miesiące lub lata po rozpoznaniu fazy przewlekłej): ze względu na potencjalne niebezpieczeństwo jest to możliwe tylko u pacjentów poniżej 55 roku życia lat, bez dalszych towarzyszących patologii. Przeszczep allogeniczny jest zatem prawdziwą szansą terapeutyczną tylko dla mniejszości pacjentów z CML (również biorąc pod uwagę trudności ze znalezieniem zgodnego dawcy komórek macierzystych).
Ostatnio zaproponowano autoprzeszczepienie u osób z przewlekłą białaczką szpikową, które nie kwalifikują się do przeszczepu allogenicznego (wiek, brak dawcy, odpady itp.). Szpik kostny pacjenta, ponownie wszczepiony po odpowiedniej celowo cytocydowej terapii komórek Ph + (z antybiotykiem + interferonem), odtwarzałby przeważającą re-ekspansję komórek Ph.
Mesylan imatinibu (Glivec ®)
Historia leczenia przewlekłej białaczki szpikowej została zrewolucjonizowana przez wprowadzenie pierwszego inhibitora kinazy tyrozynowej (mesylanu imatinibu), który znacznie przyczynił się do poprawy jakości życia pacjentów.
Imatinib jest swoistym inhibitorem BCR / ABL, zaprojektowanym po zrozumieniu biologii molekularnej choroby i stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki Ph +.
Lek jest w stanie wywołać całkowitą remisję cytogenetyczną molekularną u 80-90% pacjentów i jest również aktywny w nowotworach szpikowych z zajęciem eozynofilii i PDGRF (czynnik wzrostu pochodzący z płytek krwi, mitogen surowicy zaangażowany w wiele stanów chorobowych, które promuje chemotaksję i zdolność proliferacyjną).
Imatinib selektywnie blokuje aktywność kinazy tyrozynowej BCR / ABL przez mechanizm hamowania ATP: lek wiąże cząsteczkę o wysokiej energii (ATP) dostępną w określonej domenie kinazy BCR / ABL, zapobiegając fosforylacji innych substratów i blokując kaskada reakcji, która byłaby odpowiedzialna za proces generowania klonów białaczkowych Ph +. Stosowana dawka tej cząsteczki (metysilan imatynibu) waha się od 400 mg / dobę do 800 mg / dobę w odniesieniu do fazy choroby i odpowiedzi. Obecnie jest to lek pierwszego wyboru w leczeniu CML ze względu na jego niezwykłą skuteczność. Działania niepożądane, odwracalne po zawieszeniu i (lub) zmniejszeniu dawki, mogą być różne (zwiększona aktywność aminotransferaz, nudności, wysypki skórne, zatrzymanie płynów itp.).
Obserwowano z czasem przypadki lekooporności (na przykład u pacjentów z zaawansowaną chorobą) i określono kryteria biologiczno-kliniczne w celu określenia rodzaju odpowiedzi na leczenie. Mechanizmy odpowiedzialne za tę oporność wydają się być liczne (mutacje w domenie kinazy, amplifikacja / nadekspresja BCR / ABL, ewolucja klonalna ...). W takich przypadkach kontynuacja leczenia Imatinibem nie jest już właściwa.
W przypadku pacjentów w tych warunkach możliwe są następujące opcje:
- Przeszczep allogeniczny;
- Konwencjonalna terapia (hydroksymocznik, busulfan itp.);
- interferon;
- Terapia eksperymentalna (z inhibitorami kinazy tyrozynowej drugiej generacji).
Inhibitory kinazy tyrozynowej drugiej generacji
Niepowodzenie terapii imatinibem jest związane z postępem przewlekłej białaczki szpikowej w fazie przyspieszonej i / lub blastycznej i powoduje szczególnie niekorzystne rokowanie. W ostatnich latach badania farmakologiczne umożliwiły zastosowanie w praktyce klinicznej inhibitorów kinazy tyrozynowej drugiej generacji, aktywnych u pacjentów, u których rozwinęła się oporność na imatinib: u pacjentów stosuje się dazatynib (Sprycel®) i nilotynib (Tasigna®) z CML w fazie przewlekłej i / lub w progresji opornej na Glivec ® i są w stanie ponownie wywołać pełne i trwałe reakcje hematologiczne, cytogenetyczne i molekularne. Jednak liczne badania wykazały, że klon Ph + - ze względu na swoją niestabilność genetyczną - może rozwinąć mutacje w domenie kinazy BCR / ABL i udowodnić odporność na różne leki hamujące. Inne cząsteczki w fazie eksperymentalnej ( inhibitory trzeciej generacji ) są ukierunkowane na specyficzne cele przewlekłej białaczki szpikowej; w szczególności są w stanie uwrażliwić komórki białaczkowe Ph +, które mają specyficzne mutacje (przykład: Mk-0457 dla opornej CML i mutacji T315I, która bezpośrednio wpływa na miejsce wiązania z Imatinibem).
