ogólność
Dystrofia mięśniowa Duchenne'a ( DMD ) jest zaburzeniem genetycznym, czasem dziedzicznym, wpływającym na mięśnie. Pacjenci tracą napięcie mięśniowe z powodu braku podstawowego białka: dystrofiny .
Niestety, nie ma lekarstwa na dystrofię mięśniową Duchenne'a. Obecne leczenie może tylko złagodzić objawy i opóźnić postęp. Jednak badanie jest aktywne, aby znaleźć konkretną terapię.
Chromosomy
Aby zrozumieć dystrofię mięśniową Duchenne'a, potrzebna jest przesłanka opisująca ludzki zestaw chromosomów.
Każda komórka zdrowego człowieka zawiera 23 pary chromosomów. Para tych chromosomów ma charakter seksualny, to znaczy określa płeć jednostki; pozostałe 22 pary składają się z chromosomów autosomalnych . W związku z tym ludzki genom ma 46 chromosomów.
ZMIANY CHROMOSOMALNE
Każda para chromosomów zawiera pewne geny .
Gdy mutacja występuje w chromosomie, gen może być wadliwy. Ten wadliwy gen w konsekwencji wyraża uszkodzone białko.
Kiedy natomiast liczba chromosomów się zmienia, mówimy o aneuploidii . W tym przypadku zamiast dwóch chromosomy mogą być trzy (trisomia) lub tylko jeden (monosomy).
CHROMOSOMY SEKSUALNE
Chromosomy seksualne są niezbędne do określenia płci, mężczyzny lub kobiety. Kobieta ma w komórkach swojego ciała dwie kopie tak zwanego chromosomu X ; człowiek, przeciwnie, przedstawia chromosom X i chromosom Y. Jeśli chodzi o chromosomy autosomalne, również te seksualne są dziedziczone po rodzicach: kopia jest podana przez ojca, inna przez matkę. Istnieje kilka patologii genetycznych związanych z chromosomami płciowymi. Przedstawiają zmiany w strukturze chromosomów lub zmiany w liczbie chromosomów.
Co to jest?
Dystrofia mięśniowa Duchenne'a ( DMD ) jest dziedziczną chorobą genetyczną, która osłabia mięśnie ciała odpowiedzialne za ruch. W medycynie to osłabienie mięśni nazywa się hipostenią .
Chociaż pacjent rodzi się z DMD, pojawia się on we wczesnym dzieciństwie, między 2 a 5 rokiem życia. Na początku objawy są łagodne i znośne; z biegiem lat stają się jednak poważniejsze i wyniszczające: zaangażowane są również mięśnie gładkie układu oddechowego i krążenia.
JAKIE SĄ WPŁYWY MIĘŚNI?
Celami dystrofii mięśniowej Duchenne'a są dobrowolne mięśnie kończyn dolnych i górnych, mające część (wkładanie proksymalne) zlokalizowaną blisko tułowia. Dokładniej, są to mięśnie, które rozwijają się wokół bioder (mięsień czworogłowy uda, ileopsoa, pośladki itp.) I na ramionach (naramienny, piersiowy, podczepiany itp.).
Pierwsze deficyty mięśniowe pojawiają się w kończynach dolnych. Dopiero później pojawiają się nawet na wyższych.
epidemiologia
Częstość występowania dystrofii mięśniowej Duchenne'a wynosi około jednej na 3500 noworodków. We Włoszech dotkniętych jest około 20 000 osób.
Istnieje kilka form dystrofii, ale najczęściej występuje DMD.
Wpływa głównie na płeć męską. Jednak choroba występuje również u niektórych kobiet. Powód tego zostanie wyjaśniony w rozdziale dotyczącym przyczyn.
przyczyny
Przyczyną dystrofii mięśniowej Duchenne'a jest mutacja genetyczna wpływająca na chromosom X płci. W tym chromosomie znajduje się gen dystrofiny, niezbędne białko mięśniowe. Mutacja genetyczna określa całkowity brak dystrofiny w tkance mięśniowej.
DYSTROFINA
Dystrofina jest białkiem zawartym w komórkach tworzących włókno mięśniowe . Pełni różne funkcje, w szczególności:
- Łączy błonę włókna mięśniowego, sarkolemmę z błoną komórkową i macierzą zewnątrzkomórkową.
- Reguluje ruch jonów wapnia wewnątrz komórki (NB: wapń jest odpowiedzialny za skurcz mięśni).
Wobec braku dystrofiny procesy te zawodzą i komórka mięśniowa ulega śmiertelnemu stresowi oksydacyjnemu .
PATOGENEZA I ANATOMIA PATOLOGICZNA
Figura: dystrofina wewnątrz mięśnia . Z witryny: actionduchenne.org
Co dokładnie dzieje się wewnątrz komórki mięśniowej ( miocytu ) bez dystrofiny?
Kontrola wapnia zostaje utracona, a konsekwencjami tego są mitochondria . Z drugiej strony błony komórkowe stają się kruche i łatwiej pękają. Wydarzenia te prowadzą do śmierci ( martwicy ) komórki mięśniowej.
Ponadto mechanizm naprawy i wymiany komórek nie jest wystarczająco szybki, w związku z czym obserwuje się postępujące pogorszenie sytuacji.
Wszystko to prowadzi do utraty włókien mięśniowych, obserwowanych w hipostenii pacjenta, oraz do wymiany miocytów przez tkankę łączną ( zwłóknienie ) i komórki tłuszczowe . Pacjent w tym stanie wykazuje pewne obrzęknięte mięśnie: odpowiedzialna jest za tkankę łączną i tłuszczową. Nazywa się to pseudohipertrofią .
GENETYKA
Dlaczego dystrofia mięśniowa Duchenne'a wpływa głównie na płeć męską?
Kobieta ma dwa chromosomy X. Jeśli tylko jeden z dwóch chromosomów jest zmutowany i nie wytwarza dystrofiny, inny chromosom X interweniuje, ten wciąż zdrowy, który kompensuje braki pierwszego.
Zamiast tego człowiek ma tylko jeden chromosom X w swoich komórkach. Jeśli ten chromosom jest zmutowany, nie ma alternatywnego źródła dystrofiny, z którego można by czerpać. Dlatego to podstawowe białko jest całkowicie nieobecne i występują zaburzenia mięśni.
W rzeczywistości nawet niektóre kobiety z jednym zmutowanym chromosomem X doświadczają zaburzeń podobnych do tych u ludzi. Dokładny powód jest obecnie badany.
DZIEDZICTWO I PRZEKAZYWANIE
Dystrofia mięśniowa Duchenne'a należy do kategorii chorób genetycznych, których dziedziczenie jest związane z chromosomem X.
Kobieta ze zmutowanym chromosomem X jest nazywana zdrowym nosicielem choroby. Oznacza to, że może mieć normalne życie i mieć dzieci po dołączeniu do zdrowego mężczyzny. Jednak dzieci mogą dziedziczyć zmutowany chromosom X i:
- Jeśli są mężczyznami, mają 50% szansy na urodzenie się chorego lub zdrowego.
- Jeśli są kobietami, mają 50% szansy na urodzenie lub zdrowych lub zdrowych nosicieli.
Rycina: związek między zdrowym nosicielem dystrofii mięśniowej Duchenne'a a zdrowym mężczyzną. Dzieci mają 50% szans na dziedziczenie zmutowanego chromosomu X. Samica może być zdrowa lub zdrowa; mężczyzna może być zdrowy lub chory. Z witryny: fsrmm.ch
Uwaga: rozważa się jedynie związek między kobietą a zdrowym mężczyzną, ponieważ chory człowiek z DMD nie jest w stanie normalnie żyć.
Czy matka jest zawsze zdrowa?
Dzięki nowoczesnym testom genetycznym zaobserwowaliśmy, że około połowa rodziców pacjentów z DMD nie ma żadnych nieprawidłowości chromosomalnych.
Więc kiedy chromosom X zmienia się u dzieci?
Hipoteza jest taka, że spontaniczna mutacja zachodzi w oocycie matki lub podczas rozwoju embrionalnego płodu.
objawy
Aby dowiedzieć się więcej: Objawy dystrofii Duchenne'a
Dystrofia mięśniowa Duchenne'a powoduje osłabienie ( hyposthenia ) i zanik dobrowolnych mięśni, które odchodzą od tułowia i umożliwiają ruchy kończyn dolnych i górnych.
Pojawienie się pierwszych objawów występuje między 2 a 4 rokiem życia. Po tym stan zdrowia stopniowo się pogarsza.
Na początku pacjent ma trudności z chodzeniem i bieganiem. Później także stara się poruszyć rękami i szyją. Między 10 a 20 rokiem życia hyposthenia postępuje i dotyka prawie wszystkich mięśni, w tym mięśni mimowolnych.
Wreszcie, nawet jeśli są rzadsze, mogą pojawić się deficyty poznawcze / behawioralne.
PROBLEMY Z SILNIKIEM
Charakterystyczne objawy ruchowe to:
- Opóźnienie pierwszych kroków (Uwaga: może również wystąpić u zdrowych dzieci)
- Trudności z chodzeniem, bieganiem, skakaniem i wspinaniem się, z powodu hipostenii mięśni kończyn dolnych
- Spacer kołysze się, podobnie jak w przypadku gęsi. Jest to tak zwany chód „anserina” lub „przechylanie”
- Hipostenia mięśni kończyn górnych i szyi
- Trudności z podniesieniem się z ziemi. Pacjent „wspina się” na siebie, podpierając górne kończyny i kolana ( znak Gowera )
- Powiększone cielęta z powodu pseudohipertrofii
- Skolioza i hiperlordoza lędźwiowa, dla hipostenii mięśni zginaczy biodrowych
- Przykurcze spowodowane przedłużonym bezruchem
W obliczu tych objawów pacjent jest ograniczony do wózka inwalidzkiego. Korzystanie z wózka inwalidzkiego może rozpocząć się już w okresie dojrzewania.
ZABURZENIA POZYTYWNE
Pacjenci z DMD cierpią w niektórych przypadkach na deficyty poznawcze i behawioralne. Najczęstsze to dysleksja i zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi ( ADHD ).
POWIKŁANIA
Od 8-10 roku życia objawowy obraz pacjentów z DMD zaczyna się komplikować.
Hiposthenia dotyczy wszystkich mięśni ciała, w tym mięśni mimowolnych. Mięśnie oddechowe są osłabione, mięśnie mięśnia sercowego (mięsień sercowy), żucia itp. Skutki tych powikłań są dramatyczne: pacjent oddycha z trudem i nie może karmić.
Powoli zatem zdolności motoryczne są stopniowo zmniejszane, a wymuszona nieruchomość, która z tego wynika, determinuje osteoporozę i różne zaburzenia stawowe. W wieku 20 lat pacjenci są już poważnie osłabieni i „fizycznie” kruche.
Poniższa tabela podsumowuje główne powikłania dystrofii mięśniowej Duchenne'a:
| komplikacje | Krótki opis |
| Zaburzenia układu oddechowego | Mięśnie oddechowe słabną. Pacjent ma „duszność” i walczy z kaszlem. Trudny kaszel predysponuje do infekcji płuc, ponieważ bakterie nie są już wydalane. |
| Zaburzenia serca | Kardiomiopatia z powodu słabego mięśnia sercowego. Konsekwencje są następujące:
|
| osteoporoza | Kości stają się słabe z powodu przymusowego unieruchomienia i leczenia terapeutycznego opartego na sterydach |
| Zaburzenia trawienia |
|
| Zaburzenia stawów | Hiposthenia i nieruchomość determinują skurcz ścięgna. Brakuje odruchów ścięgien, w szczególności achilleus |
diagnoza
Pierwsza diagnoza dystrofii mięśniowej Duchenne'a może opierać się na obserwacji wyżej wymienionych charakterystycznych oznak: w rzeczywistości chód „anserinowy” pacjenta i sposób, w jaki ten ostatni podnosi się z ziemi (znak Gowera) są oznakami hipostenii na poziomie kończyny dolne.
Istnieje również kilka testów laboratoryjnych, których wynik należy uznać za bardzo wiarygodny.
Składają się z:
- Badania krwi
- Biopsja mięśni
- EMG
- Testy genetyczne
BADANIA KRWI
Enzym, kinaza kreatynowa (CK) jest zawarty we krwi. Pacjenci z DMD wydają się mieć bardzo wysokie dawki kinazy kreatynowej, 10 do 100 razy więcej niż normalnie. Odwrotnie, niezmienione poziomy enzymów wykluczają dystrofię mięśniową Duchenne'a. Dlatego jest to wiarygodny test, chociaż należy sprecyzować, że każda dystrofia mięśniowa, nie tylko dystrofii Duchenne'a, powoduje wzrost kinazy kreatynowej.
BIOPSY MIĘŚNIOWE
Biopsja mięśni jest kolejnym krokiem w teście kinazy kreatynowej. W rzeczywistości analiza próbki tkanki mięśniowej pozwala nam poznać komórki, które ją tworzą, stan włókien mięśniowych i poziom dystrofiny. Część kawałka mięśnia jest wykonywana w znieczuleniu miejscowym.
Jakie cechy musi mieć biopsja, aby potwierdzić diagnozę DMD?
- Całkowity brak dystrofiny (niskie poziomy charakteryzują inne formy dystrofii mięśniowej).
- Obecność tkanki włóknisto-tłuszczowej zamiast tkanki mięśniowej (znak pseudohipertrofii).
- Zdegenerowane włókna mięśniowe.
elektromiografii
Elektromiografia służy do oceny potencjałów czynnościowych, które powodują skurcz mięśni. Zasada, na której opiera się to badanie instrumentalne, jest nieco skomplikowana. Wystarczy powiedzieć, że stosowane są elektrody powierzchniowe, które mierzą pojemność mięśni oddechowych.
TESTY GENETYCZNE
Testy genetyczne pokazują możliwe mutacje materiału genetycznego (DNA), który tworzy chromosomy. Można je wykonać na próbce krwi pacjenta lub przed porodem na próbce płynu owodniowego.
W pierwszym przypadku wykonywane jest proste i szybkie wycofanie.
W drugim przypadku zaletą diagnozy przedporodowej przeciwdziała niebezpieczeństwo dla zdrowia płodu związane z procedurą.
leczenie
Niestety, nie ma specyficznej terapii dystrofii mięśniowej Duchenne'a.
Dotychczasowe leczenie polega wyłącznie na kontrolowaniu opisanych objawów w celu poprawy życia pacjentów z DMD. Obecnie testowane są pewne podejścia terapeutyczne oparte na technikach biologii molekularnej.
Kontroluj objawy dystrofii mięśniowej Duchennes oznacza:
- Promuj aktywność ruchową pacjenta i spowalniaj osłabienie mięśni, również używając:
- Sprzęt fizjoterapeutyczny i ortopedyczny
- Leki steroidowe
- Terminowo leczyć skutki powikłań oddechowych, sercowych, trawiennych i kostno-stawowych
DZIAŁALNOŚĆ? MOTORIA I REHABILITACJA
Oba są fundamentalne, jeśli chcemy spowolnić atrofię i osłabienie mięśni.
Zachęcanie pacjenta do poruszania się, o ile to możliwe, służy utrzymaniu napięcia mięśniowego i zapobieganiu niektórym komplikacjom. W rzeczywistości ćwiczenia fizyczne chronią przed osteoporozą, zaparciami i skoliozami.
Stała fizjoterapia, edukacja posturalna i stosowanie specjalnych aparatów ortodontycznych zachowują, przynajmniej częściowo, ruchomość stawów, ścięgien i mięśni.
NARKOTYKI
Pacjenci z DMD przyjmują doustne steroidy (lub kortykosteroidy ) w celu utrzymania masy i siły mięśniowej. Zabieg rozpoczyna się w wieku 5-8 lat. Bez tego założenia mięśnie napotkałyby bardzo szybko degenerację. Najczęściej stosowane sterydy to prednizolon i deflazakort .
Uwaga: jednym ze skutków ubocznych sterydów jest nadwaga . Jednak pacjenci z DMD stopniowo tracą napięcie mięśniowe, dlatego są zwykle bardzo „szczupli”.
LECZENIE POWIKŁAŃ I ZAPOBIEGANIE
Powikłania oddechowe i sercowe są najbardziej dramatycznymi konsekwencjami dystrofii mięśniowej Duchenne'a, ponieważ poważnie zagrażają życiu pacjenta. Dlatego opracowano terapeutyczne i zapobiegawcze środki zaradcze. Środki te składają się ze szczepień, które chronią przed wirusowymi infekcjami dróg oddechowych, lekami i przenośnym aparatem oddechowym .
W przypadku powikłań kostno-stawowych już wspomniano o zaletach aktywności ruchowej. Do tego dodawane są zabiegi oparte na suplementach witaminowych i chirurgii.
Wreszcie, zaburzenia trawienia mogą również wymagać drobnych zabiegów chirurgicznych i stosowania niektórych leków ułatwiających trawienie.
Poniższa tabela przedstawia leczenie i środki zapobiegawcze najczęstszych powikłań.
| powikłanie | leczenie | profilaktyka |
| Zaburzenia układu oddechowego | szczepionki:
| Okresowe kontrole:
|
| Zaburzenia serca | Leki stosowane w leczeniu kardiomiopatii:
| Okresowe kontrole:
|
| Zaburzenia trawienia | leki:
| Dieta bogata w błonnik |
| osteoporoza | Aby uczynić kości „silniejszymi”:
| Aktywność ruchowa motywacyjna |
| Zaburzenia stawów | chirurgia:
| Aktywność ruchowa motywacyjna |
rokowanie
Dystrofia mięśniowa Duchenne'a znacząco wpływa na długość i jakość życia pacjentów. Około 10 lat, już potrzebujesz wózka inwalidzkiego; w wieku 20 lat powikłania ze strony układu oddechowego i serca są bardziej zaawansowane i często prowadzą do śmierci. Dlatego prognoza nigdy nie jest pozytywna.
Jednak postępy w dziedzinie medycyny i fizjoterapii wydłużyły długość życia pacjentów. Obecnie średnia długość życia osoby z DMD wynosi 27-30 lat. Istnieją jednak wyjątki. Niektórzy pacjenci w rzeczywistości osiągają 40-50 lat. Zależy to od kilku czynników, takich jak: nasilenie DMD (różne w zależności od pacjenta), opieka rodzinna i terminowe leczenie powikłań.
Badania
Zrozumienie mechanizmów powodujących choroby jest bardzo pomocne w testowaniu nowych terapii. Kilka grup badawczych na całym świecie (w tym Włochy) bada szczegółowo dystrofię mięśniową Duchenne'a, aby opracować skuteczniejsze podejścia terapeutyczne niż obecne.
W tej chwili (marzec 2014) obiecujące wyniki pochodzą z:
- Badania dotyczące poprawy terapii steroidowej . Oceniany jest najskuteczniejszy rodzaj i dawka steroidu w celu utrzymania napięcia i siły mięśni.
- Terapia genowa, zwana „ pominięciem egzonu ”. Jest to szczególna technika biologii molekularnej zdolna do przywrócenia syntezy białka dystrofiny. Eksperymenty osiągnęły fazę ludzką.
- Terapia komórkowa oparta na wykorzystaniu komórek macierzystych . Eksperymentowanie odbywa się na etapie zwierzęcym.
- Badania farmakologiczne. Ocenianych jest kilka leków, z których najbardziej znanym jest PTC124 . Eksperymenty są w fazie zwierzęcej.
Należy poczekać kilka lat, aby poznać efektywną skuteczność tych terapii. Celem naukowców jest zastąpienie obecnych metod leczenia, które tylko łagodzą objawy, ze specyficznym lekiem na dystrofię mięśniową Duchenne'a.
