ogólność
Powód, dla którego dana osoba choruje do tej pory na chorobę Parkinsona, nie został jeszcze w pełni wyjaśniony.
Przeprowadzono liczne eksperymenty i po uzyskaniu wyników stwierdzono, że przyczyny odpowiedzialne za tę patologię wydają się być liczne.
Wśród czynników związanych z rozwojem choroby Parkinsona, aspektów dotyczących starzenia się, genetyki, środowiska i toksyn egzogennych, ale także wirusów, czynników endogennych, uszkodzeń komórkowych, obecności dużych ilości żelaza i wreszcie apoptoza (programowany proces śmierci komórki).
starzenie się
W chorobie Parkinsona procesem biochemicznym odpowiedzialnym głównie za objawy kliniczne jest redukcja neuroprzekaźnika, dopaminy, która ma zasadnicze znaczenie dla harmonijnego wykonywania ruchów. Ten neuroprzekaźnik jest zwykle wytwarzany przez zabarwione komórki czarnej substancji i wydaje się, że zmniejszenie wytwarzania dopaminy jest spowodowane ogromną degeneracją neuronów nigralnych. Wykazano jednak, że w normalnym procesie starzenia następuje postępująca degeneracja neuronów śródmózgowia. Znaczy to, że wraz z wiekiem następuje fizjologiczna redukcja neuronów czarnych (400 000 jednostek przy urodzeniu, 25% redukcja w wieku około 60 lat u zdrowych osób zdrowych).
Wyniki te pozwoliły nam postawić hipotezę, że choroba Parkinsona może być spowodowana przyspieszonym procesem starzenia. Nie jest jednak jeszcze jasne, w jaki sposób ten proces starzenia wpływa wybiórczo tylko na zabarwione jądra pnia. Jest zatem prawdopodobne, że wiek może zmienić wrażliwość neuronów dopaminergicznych na inne czynniki odpowiedzialne za chorobę, takie jak egzogenne ostre obrażenia (sporadyczne toksyczne, czynnik środowiskowy, czynnik wirusowy) lub endogenne, takie jak katecholaminergiczny metabolizm cytotoksyczny (który używa tak zwanych „katecholamin”, które są adrenaliną, noradrenaliną i dopaminą), szczególnie szkodliwych dla niektórych populacji neuronów, a nie dla innych, które używają tego samego neuroprzekaźnika.
genetyka
Zamiast tego, badając genetykę, jeśli chodzi o chorobę Parkinsona, oczywiście istnieje duże zainteresowanie próbą ustalenia, który gen jest odpowiedzialny za większość przypadków choroby. Pomiędzy 1969 a 1983 r. Badania były prowadzone przez różne grupy badaczy na parach bliźniąt homozygotycznych. Wyniki tego niezależnego badania wykazały, że czynniki genetyczne odgrywają słabą, jeśli nie bardzo, rolę w przyczynach choroby Parkinsona. Na podstawie tych wcześniejszych badań hipoteza dziedzicznej patogenezy została wykluczona na długi czas. W ostatnich latach opisano jednak pewne genealogie, w których choroba jest przenoszona w sposób autosomalny.
Środowisko egzogenne i toksyny
Postawiono także hipotezę, że ekspozycja na niektóre czynniki egzogenne może przyczyniać się do rozwoju choroby Parkinsona. W rzeczywistości niektóre badania przeprowadzone w latach 80. wykazały, że osoby uzależnione od narkotyków, które przyjmowały syntetyczną heroinę, której produktem był MPTP (1-metylo-4-fenylo-1, 2, 3, 6tetrahydropirydyna), rozwinęły zespół parkinsonowski, który wykazywał zmiany chorobowe, zarówno anatomicznie, jak i patologicznie, na poziomie czarnej substancji, która dobrze reagowała na L-dopę. MPTP jest neurotoksyczny, ale sam w sobie byłby nieszkodliwy. Po wprowadzeniu do organizmu, na poziomie centralnego układu nerwowego, jest wychwytywany przez komórki, które poprzez aktywność monoaminooksydaz typu B (MAO-B) metabolizują je, co prowadzi do wytworzenia aktywnego jonu, 1-metylo-4-fenylopirydyny lub MPP +. Po wytworzeniu jon ten gromadzi się w neuronach dopaminergicznych, wykorzystując układ wychwytu zwrotnego dopaminy. Po odzyskaniu koncentruje się na poziomie mitochondriów, gdzie działa jako selektywny inhibitor kompleksu oddechowego I (reduktaza NQH CoQ1). Po tym hamowaniu następuje zmniejszenie produkcji ATP, aw konsekwencji zmniejszenie wydajności pompy protonowej Na + / Ca ++. Następnie następuje wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia jonów Ca ++, zwiększenie stresu oksydacyjnego w wyniku wzrostu dyspersji elektronów w kompleksie I oraz zwiększenie produkcji jonu ponadtlenkowego przez mitochondria. Całość prowadzi do śmierci komórki.
Zainteresowanie tego typu obserwacjami jest bardzo ważne, ponieważ oprócz zapewnienia możliwości wytwarzania eksperymentalnych modeli choroby Parkinsona u zwierząt, wiadomo, że wiele substancji stosowanych w sektorze rolniczym, takich jak na przykład herbicydy i pestycydy, takie jak paraquat lub Cyperquat składa się z substancji o strukturze podobnej do MPTP lub jonu MPP +.
Zgodnie z tymi obserwacjami dane epidemiologiczne ujawniły, że ci, którzy używają tych substancji, ale nie konsumenci produktów leczonych tymi substancjami, chorują łatwiej niż choroba Parkinsona.
Po tych obserwacjach narodziła się myśl, że przyczyna choroby Parkinsona jest bezpośrednio związana z ostrym lub przewlekłym narażeniem na substancje takie jak MPTP lub podobne, występujące w żywności, powietrzu i wodzie lub w innych częściach środowiska wokół nas. Zgodnie z tą linią myślenia istnieje hipoteza środowiskowa, zgodnie z którą po różnych badaniach epidemiologicznych przeprowadzonych na zdrowych osobnikach i osobach dotkniętych chorobą Parkinsona okazało się, że parkinsonczycy byli bardziej narażeni na substancje takie jak herbicydy lub środki owadobójcze, lub prowadzili działalność rolniczą, wypili wodę ze studni lub spędzili większość życia na obszarach wiejskich w większej liczbie niż osoby zdrowe, uważane za grupę kontrolną. Jednakże ostatnie badania wykazały, że jedynym rzeczywistym niezależnym czynnikiem ryzyka między osobami z parkinsonizmem a zdrowymi osobnikami jest narażenie na herbicydy i pestycydy.
Ponadto, wśród różnych obecnych neurotoksyn, inne zostały zidentyfikowane jako niebezpieczne, w tym n-heksan i jego metabolity, substancje powszechnie występujące w klejach, farbach i benzynie . W rzeczywistości osoby chorujące na parkinsonizm, które były wystawione na działanie rozpuszczalników węglowodorowych, wykazywały gorszą charakterystykę kliniczną niż osoby cierpiące na chorobę Parkinsona, które prawdopodobnie prowadziły lepszy styl życia. Wszystko to skutkowało gorszą odpowiedzią na leczenie farmakologiczne u pacjentów dotkniętych chorobą, która wcześniej była narażona na działanie węglowodorów, i ostatecznie wynik był poważniejszy i łatwiejszy do opanowania obraz kliniczny.
Należy pamiętać, że toksyny środowiskowe, w tym tlenek węgla, mangan, dwusiarczek węgla i jony cyjanku, mogą być odpowiedzialne za chorobę Parkinsona. W tym przypadku jednak te toksyny mają globus pallidus jako organ docelowy, a nie czarną substancję.
Jednak nawet globus pallidus jest częścią zwojów podstawy mózgu, co zostanie omówione w kolejnych rozdziałach.
Wirusy i agenci zakaźni
Poza opisanymi powyżej toksynami nie brakowało również hipotezy dotyczącej udziału wirusów odpowiedzialnych za chorobę Parkinsona. W rzeczywistości w 1917 r., Po śmiertelnej epidemii Von Economo, znaleziono dużą liczbę przypadków choroby Parkinsona. Jednak po nieokreśleniu wirusa i jego zniknięciu w 1935 r. Hipoteza ta nie była już realizowana. Do tej pory nie wykazano, że czynnik zakaźny powoduje chorobę Parkinsona u ludzi i zwierząt.
Czynniki endogenne
Zamiast tego większe zainteresowanie wzbudza hipoteza czynników endogennych . W szczególności ważną rolę odgrywa stres oksydacyjny lub po prostu „patologia wolnorodnikowa”.
Wiadomo, że wolne rodniki tlenowe charakteryzują się niesparowanym elektronem w tak zwanym orbicie zewnętrznym. Rodniki są wysoce niestabilnymi, reaktywnymi i cytotoksycznymi formacjami. Nasze ciało wytwarza wolne rodniki tlenowe w wyniku normalnych aktywności komórkowych, takich jak: fosforylacja oksydacyjna, podstawowy katabolizm purynowy, zmiany wywołane przez procesy zapalne, a także katabolizm katecholamin, w tym dopamina.
Wolne rodniki tlenowe obejmują nadtlenkowy rodnik anionowy, tlen hydroperoksylowy, hydroksylowy i singletowy. Peroksydacja tych rodników prowadzi do powstawania nadtlenku wodoru lub nadtlenku wodoru. Nadtlenek wodoru reaguje z substancjami organicznymi, ale jest w stanie oddziaływać z metalami przejściowymi (żelazem i miedzią), tworząc w ten sposób najbardziej reaktywny rodnik hydroksylowy. Po ich utworzeniu, wolne rodniki, z powodu ich wysokiej niestabilności, są w stanie związać się z dowolną częścią każdej cząsteczki biologicznej. Cząsteczki te obejmują również DNA, białka i błony lipidowe. Dlatego wolne rodniki są również zdolne do zmiany kwasów nukleinowych, aby unieruchomić białka strukturalne i funkcjonalne oraz do pogorszenia przepuszczalności i mechanizmów pompowania i transportu membran. W celu wyeliminowania problemu wywoływanego przez wolne rodniki, w warunkach fizjologicznych, komórki prezentują liczne układy, enzymatyczne i nieenzymatyczne, zdolne do hamowania skutków ubocznych wolnych rodników. Jednak gdy zmienia się równowaga między mechanizmami obronnymi a czynnikami sprzyjającymi powstawaniu wolnych rodników, wynikiem jest właśnie stres oksydacyjny.
Jeden z obszarów najbardziej podatnych na stres oksydacyjny jest reprezentowany przez centralny układ nerwowy, ze względu na wysokie zużycie tlenu i wysoką zawartość utleniających się substratów (wielonienasyconych kwasów tłuszczowych), jonów metali (które zwiększają reakcje rodnikowe) i katecholamin, Jak opisano w pierwszej części, neurony czarnej substancji lub substancji materialnej są bogate w dopaminę. Należy również dodać, że obrony przeciwutleniające mózgu są słabe; w rzeczywistości występuje niskie stężenie glutationu (które ma właściwości przeciwutleniające) i witaminy E, a ponadto prawie nie ma katalazy (enzymu należącego do klasy oksydoreduktaz, zaangażowanego w detoksykację komórki z reaktywnych form tlenu), Dlatego te toksyczne uszkodzenia mogą przyspieszyć postępującą utratę neuronów dopaminergicznych na poziomie nigry.
Pomimo obrazu dostarczonego przez teorię wolnych rodników, istnieją również inne czynniki uważane za przyczyny choroby Parkinsona. Obejmują one uszkodzenie komórek, które opiera się na dysfunkcji na poziomie mitochondriów, szczególnie na poziomie kompleksu oddechowego I. Rzeczywiście, niektóre badania wykazały, że aktywność łańcucha oddechowego w mózgu osoby z Parkinson wykazał 37% redukcję aktywności kompleksu I, pozostawiając niezmienione zespoły II, III i IV. Co więcej, ta selektywna redukcja aktywności kompleksu I wydaje się być ograniczona do czarnej substancji, aw szczególności do pars compacta.
Zaobserwowano również, że w czarnej substancji osobników parkinsonowskich występuje duża obecność żelaza . W warunkach fizjologicznych neuromelanina wiąże się z żelazem nigral przez sekwestrację, podczas gdy u pacjentów z chorobą Parkinsona żelazo czarnuszne nie jest ogarnięte przez neuromelaninę. Wolne żelazo aktywuje zatem szereg reakcji, takich jak reakcja Fentona odpowiedzialna za wytwarzanie wysokiego poziomu nadtlenku wodoru, z którego, jak opisano wcześniej, powstają wolne rodniki tlenowe.
Innym ważnym zjawiskiem, które należy wziąć pod uwagę, jest zjawisko ekscytotoksyczności . Jest to hipoteza, zgodnie z którą pobudzające aminokwasy uwalniane w nadmiernych ilościach mogłyby wywoływać neurodegenerację. Mechanizm odpowiedzialny za aktywność neurotoksyczną byłby spowodowany wiązaniem aminokwasów pobudzających głównie do receptorów jonotropowych typu NMDA. Interakcja między substratem a receptorem stymuluje sam receptor, co prowadzi do napływu jonów Ca2 + w komórce. Następnie te jony Ca2 + gromadzą się w rozpuszczalnej frakcji cytoplazmy, w konsekwencji powodując aktywację zależnych od wapnia procesów metabolicznych.
apoptoza
Wreszcie, zjawisko apoptozy lub programowanej śmierci komórki jest również jedną z możliwych przyczyn choroby Parkinsona. Apoptoza jest procesem genetycznie zaprogramowanym, a zatem fizjologicznym. W rzeczywistości komórki - oparte na sygnałach pochodzących z otaczającego środowiska - są w stanie kontrolować procesy apoptotyczne. Ekspozycja neuronów na określone egzogenne lub endogenne mediatory może zatem wpływać na komórkową kontrolę apoptozy, indukując jej aktywację, a tym samym powodując śmierć neuronów. Ostatnio wysunięto hipotezę, że dopamina i / lub jej metabolity mogą odgrywać rolę w patogenezie choroby Parkinsona, ponieważ wydają się być w stanie wywołać niewystarczającą aktywację zaprogramowanej śmierci komórki.
