Gdy zarażona mucha tsetse gryzie ludzi, przezskórnie wstrzykuje metacykliczne tripomastygoty obecne w jej gruczołach ślinowych. Po znalezieniu się w gospodarzu, pasożyty wchodzą do układu limfatycznego i krwi, gdzie zamieniają się w krążące tripomastygoty i rozpoczynają nieustanną aktywność reprodukcyjną poprzez binarne rozszczepienie (stadium hemolimfatyczne).
Parazytemia jest okresowa: momenty, w których jest ona podwyższona na przemian z innymi, w których jest gwałtownie zmniejszona z powodu wytwarzania przez zakażony organizm specyficznych przeciwciał . Grupa pasożytów, modyfikując glikoproteiny powierzchniowe, jest jednak w stanie uniknąć odpowiedzi przeciwciał. Dlatego cykl mnożenia i lizy powtarza się.
Później w trakcie infekcji trypanosomy atakują węzły chłonne, śledzionę, wątrobę i wiele innych narządów. Śmierć może wystąpić kilka dni po zaatakowaniu centralnego układu nerwowego ( stadium meningowo-mózgowe ).
Cykl utrzymuje się, gdy mucha tsetse spożywa krew zarażonego człowieka lub zwierzęcia. W wektorze pierwotniaki rozmnażają się w jelicie, przed migracją do gruczołów ślinowych owada. Mucha tse-tse może przenosić infekcję na innego ssaka lub na ludzi z nowym żądłem, jeśli minęło co najmniej 20-30 dni od zarażenia.
