Geny zaangażowane w schizofrenię
Obecnie genami zaangażowanymi w schizofrenię są COMT (katechol-O-metylotransferaza; NRG1 (neuregulin 1) i DISC 1 (zaburzony w schizofrenii 1). Niektóre z głównych cech związanych z zaangażowanymi genami zostaną krótko wyjaśnione.
- COMT to gen kodujący enzym rozkładający katecholaminy. Wyraża się on w wysokich stężeniach w korze przedczołowej i hipokampie, a dokładniej w przestrzeni poza synaptycznej. Ponieważ na poziomie kory przedczołowej transportery neuroprzekaźnika dopaminy są nieliczne, wysunięto hipotezę, że COMT ma funkcję kompensacji dopaminy w korze przedczołowej. Niektóre badania wykazały również, że polimorfizm pojedynczego nukleotydu w genie COMT powoduje zmniejszenie aktywności enzymów w mózgu i limfocytach. Ten spadek aktywności enzymu powoduje wyższy poziom dopaminy w korze przedczołowej.
- NRG1 i jego receptor ERB4 odgrywają bardzo ważną rolę w rozwoju ośrodkowego układu nerwowego. W szczególności wydają się być ważne dla postaci interneuronów GABAergicznych, które zawierają parwalbuminę. Nie tylko to, że w okresie poporodowym zaobserwowano, że NRG1 odgrywa ważną rolę w plastyczności synaps glutaminergicznych, a także bierze udział w różnicowaniu oligodendrocytów.
- DISC1 to białko kotwiczące o wielu funkcjach. Bierze udział w procesach, takich jak proliferacja progenitorów nerwowych, różnicowanie i arborizacja dendrytyczna. Na poziomie kory przedczołowej wpływa na płynność werbalną.
Nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego
Wraz z opisanymi zmianami genetycznymi zaobserwowano również, że na poziomie mózgu osoby dotknięte schizofrenią mają zmiany w swojej strukturze i funkcjonowaniu.
- Neurony piramidalne stanowią około 75% neuronów w korze. Są to neurony, które wykorzystują glutaminian, pobudzający neuroprzekaźnik, ważny dla prawidłowego wykonywania funkcji poznawczych. Liczne badania wykazały obecność zmian anatomicznych na poziomie tych neuronów; na przykład pacjenci ze schizofrenią mieli obniżone kolce dendrytyczne, krótsze dendryty i słabą arborację w porównaniu ze zdrowym pacjentem. Doprowadziło to do hipotezy, że osoba dotknięta schizofrenią ma obniżone pobudzenie pobudzenia, a zatem zmianę poziomu systemu glutaminianowego.
- Interneurony GABAergiczne, które wykorzystują GABA, neuroprzekaźnik hamujący, stanowią około 25% neuronów kory mózgowej. Regulują one aktywność neuronów piramidalnych. Obecnie wiadomo, że w schizofrenii następuje zmiana neuronów hamujących GABAergię w korze. W szczególności udokumentowano zmniejszenie poziomów GAD67, głównego enzymu, który syntetyzuje GABA.
- Aksony pochodzące z neuronów wzgórza i neuronów dopaminergicznych w śródmózgowiu modulują aktywność neuronów piramidowych i interneuronów GABAergicznych. Wykazano, że osoby ze schizofrenią wykazują zmniejszenie sygnału dopaminergicznego, które może być spowodowane albo zmniejszeniem liczby aksonów, albo zmniejszoną syntezą dopaminy, jak również hipotezą, że zmniejszona dostępność dopaminy może zależeć od zmiany na poziomie genu COMT, odpowiedzialnego za poziomy dopaminy w korze.
Ponieważ deficyty związane z pamięcią roboczą wydają się być szczególną cechą omawianej patologii, logiczne jest, że próba zrozumienia natury zmian wpływających na obwody neuronalne w korze może być przydatna do identyfikacji nowych celów cząsteczek.
Ostatnio, oprócz klasycznych układów neuroprzekaźnikowych wspomnianych powyżej, wykazano, że inne systemy sygnalizacji mogą być również zmienione w schizofrenii. Spośród nich szlak chinureninowy, odpowiedzialny za syntezę kwasu chinurenowego, wydaje się odgrywać ważną rolę. W rzeczywistości wykazano, że kwas chinurenowy występuje w wysokich stężeniach w mózgach osób ze schizofrenią.
Kwas quinurenowy
Kwas chinurenowy jest produktem pochodzącym z metabolizmu aminokwasu tryptofanu, ma działanie neuroinhibitujące w ośrodkowym układzie nerwowym i bierze udział w niektórych chorobach neurodegeneracyjnych. Liczne badania sugerują, że leki zdolne do obniżania wysokiego poziomu kwasu chinurenowego występującego w mózgach pacjentów ze schizofrenią, można łączyć z obecnym schematem leczenia przeciwpsychotycznego, w celu leczenia zaburzeń poznawczych tego zaburzenia. W rzeczywistości wykazano, że leki przeciwpsychotyczne są w stanie działać w kierunku objawów pozytywnych, takich jak halucynacje i urojenia, ale nie są w stanie działać na deficyt poznawczy. Istnieje wiele nadziei na tę nową strategię terapeutyczną, która obejmuje kwas chinurenowy. W rzeczywistości prowadzone są badania na modelach zwierzęcych, w których testowano zdolności poznawcze po leczeniu kwasem chinurenowym. Z tych badań wynika, że tylko 28% zwierząt, u których wywołano nadprodukcję kwasu chinurenowego, nie rozwiązało problemów, które zwierzęta kontrolne łatwo rozwiązały.
