endoteliny

Rola biologiczna

Jak sugeruje to określenie, endoteliny są rodziną peptydów wydzielanych przez komórki śródbłonka. Ich działanie jest zwężające naczynia i wyraźnie nadciśnieniowe.

Fizjologia śródbłonka

Ogółem komórki śródbłonka tworzą najbardziej wewnętrzną wyściółkę naczyń krwionośnych, reprezentując tym samym element kontaktowy między krwią a ścianą tętnicy. Ten interfejs, niegdyś uważany za zwykłe pokrycie, jest obecnie opisywany jako prawdziwy dynamiczny i złożony organ. Pośród najbardziej znanych substancji wydzielanych przez około 3 kg śródbłonka obecnego w średnim organizmie, wspominamy:

• Tlenek azotu: gaz uwalniany szybko w odpowiedzi na różne bodźce rozszerzające naczynia, a następnie inaktywowany w ciągu kilku sekund, wywiera działanie rozszerzające naczynia, dlatego też obniża ciśnienie i hamuje produkcję ET-1
• Endotelina (ET-1): peptyd o działaniu zwężającym naczynia, a więc nadciśnieniowy, który występuje powoli i trwa od minut do godzin. Jego synteza wydaje się również zwiększać syntezę tlenku azotu, co z kolei zmniejsza skurcz naczyń wywołany przez endotelinę z efektem równoważenia
• Prostacykliny (PGI2): hamują agregację płytek i działają jako środki rozszerzające naczynia

Normalnie istnieje równowaga między czynnikami zwężającymi naczynia i czynnikami rozszerzającymi naczynia, ale gdy endoteliny są syntetyzowane w nadmiernych ilościach, przyczyniają się do wystąpienia nadciśnienia i chorób serca.

Obecnie znane są trzy izoformy endoteliny :

Endotelina-1 (ET-1) jest peptydem składającym się z 21 aminokwasów: jest to jedyna lub w każdym razie główna izoforma syntetyzowana przez śródbłonek, wyizolowana po raz pierwszy przez Yanagisawę w 1988 r .; jest on syntetyzowany w mniejszym stopniu także przez mięśnie gładkie, jelita i nadnercza, a także w dobrych ilościach także przez nerki i mózg

Endoteliny ET-2 i ET-3 są zamiast tego peptydami, zawsze złożonymi z 21 aminokwasów, syntetyzowanymi w innych miejscach ciała: ET-2 jest znacznie mniej rozpowszechniona i występuje przede wszystkim w nerkach i jelitach; ET-3 koncentruje się w mózgu, płucach, jelitach i nadnerczach

Synteza i funkcje biologiczne

Synteza ET-1, przedstawiona schematycznie na rysunku, jest bardzo złożona: zaczyna się od dużej cząsteczki prekursora, preproendoteliny, która następnie przechodzi serię interwencji enzymatycznych, które najpierw redukują ją do „grande endotelina” (big ET), a następnie - przez działanie enzymu konwertującego endotelinę (ECE-1 lub enzym konwertujący endotelinę ) - na endotelinę 1 (ET-1).

Synteza endoteliny-1 jest stymulowana przez liczne czynniki o działaniu zwężającym naczynia, uwalniane podczas urazów lub stanów zapalnych

trombina, angiotensyna II, katecholaminy, wazopresyna, bradykinina, niedotlenienie, cytokiny prozapalne (interleukina-1, czynnik martwicy nowotworów-α)

gdy jest hamowany przez:

tlenek azotu, peptydy natriuretyczne, heparyna, PGE2, PGI2, wysokie naprężenie przepływu

funkcje

Oprócz silnych właściwości zwężających naczynia skierowanych głównie do naczyń wieńcowych, nerkowych i mózgowych o intensywności 10 razy większej niż angiotensyna - endotelina 1 wywiera również działanie:

• pozytywny inotrop na sercu (zwiększa siłę skurczu)
• stymulacji na proliferację komórek, z efektem mitogennym na gładkie komórki mięśniowe naczyń
• modulator aktywności układu współczulnego i układu renina angiotensyna

Znaczenie kliniczne

W warunkach fizjologicznych stężenie ET-1 we krwi jest raczej niskie, aw każdym razie niższe niż to, które jest zdolne do wykonywania działania zwężającego naczynia. Endoteliny odgrywają zatem wiodącą rolę w utrzymaniu podstawowego napięcia naczyniowego, działając w synergii z innymi czynnikami.

Oprócz wzrostu ciśnienia krwi, entotelina-1 odgrywa ważną rolę w zapaleniu i miażdżycy. Rzeczywiście, ogromny wzrost szybkości endoteliny w osoczu występuje podczas poważnych zdarzeń sercowo-krążeniowych, takich jak wstrząs kardiogenny, ostry zawał mięśnia sercowego, poważna operacja i przeszczep wątroby.

• stężenie ET w osoczu jest najwyższe we wczesnych stadiach ostrego zawału mięśnia sercowego i stopniowo zmniejsza się w kolejnych godzinach
• w przypadku skomplikowanego ostrego zawału mięśnia sercowego wartości endoteliny pozostają wysokie nawet przez kilka dni.

Jako marker laboratoryjny, poziomy endoteliny-1 wydają się zatem odwrotnie proporcjonalne do czasu przeżycia pacjenta (im wyższy i bardziej trwały jest stan pacjenta):

Poziom endoteliny-1 jest wysoki nawet w obecności:

• nadciśnienie płucne
• niewydolność serca
• niewydolność nerek
• niedokrwienie nerek
• marskość i wodobrzusze

podczas gdy w obecności nadciśnienia tętniczego dane eksperymentalne wydają się nieco niezgodne, więc ogólnie poziomy endoteliny są nakładalne na poziomy występujące u pacjentów z normalnym ciśnieniem. Ogólnie jednak poziomy ET-1 są wyższe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zaawansowaną chorobą, prawdopodobnie z powodu powikłań naczyniowych związanych z nadciśnieniem.

Receptory endoteliny

Aby wykonać swoje działanie, endoteliny oddziałują z co najmniej dwoma różnymi podtypami receptorów:

• ET-A:
  • EFEKT HYPERTENSYWNY → zwężenie naczyń, zwiększona siła skurczu serca i stężenie aldosteronu we krwi, skutkujące zatrzymaniem sodu
  • wysokie powinowactwo do ET-1 iw mniejszym stopniu do ET-2
  • wyrażane głównie na poziomie mięśni gładkich naczyń
• ET-B:
  • EFEKT HYPOTENSYWNY → stymulacja tych receptorów - wtórna do wzrostu produkcji tlenku azotu - wywołuje rozszerzenie naczyń w celu modulowania (tłumienia) zwężania naczyń i mitogennego działania endoteliny
  • równe powinowactwo do trzech izoform
  • ulega ekspresji głównie w komórkach śródbłonka i mięśni gładkich

Zaproponowano również istnienie trzeciego typu receptora

• ET-C:
  • EFEKT HYPOTENSYWNY
  • wysokie powinowactwo do ET-3
  • wyrażane głównie na poziomie układu nerwowego

Endoteliny i leki przeciwnadciśnieniowe

Wyjaśniono, przynajmniej w szerokim zakresie, biologiczną rolę endotelin, wysiłki naukowców skupiły się na syntezie leków zdolnych do blokowania ich wiązania z receptorem ET-A lub zmniejszania ich syntezy poprzez blokowanie aktywności enzymu ECE- 1 ( enzym konwertujący endotelinę ); w obu przypadkach celem leku było anulowanie działania zwężającego naczynia, a zatem nadciśnienie, endoteliny, uzyskując w ten sposób leki, które są bardzo użyteczne w leczeniu nadciśnienia i w zapobieganiu jego powikłaniom, zwłaszcza na poziomie nerek.

Jednym z leków, który niedawno wszedł na terapię, jest bozentan, podwójny antagonista ETa i ETB, przyjmowany doustnie i stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Inne leki, takie jak ambrisentan i sitaksentan, działają jako selektywni antagoniści receptora ETa.