Co to jest niedokrwistość aplastyczna?
Niedokrwistość aplastyczna jest chorobą szpiku kostnego, która powoduje pancytopenię, która jest redukcją wszystkich komórek krwi. W przypadku niedokrwistości aplastycznej obserwuje się zatem jednoczesne zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość), białych krwinek (leukopenia) i płytek krwi (małopłytkowość). Ta redukcja wynika z ogólnego spadku liczby hematopoetycznych komórek macierzystych i ich zdolności do generowania dojrzałych elementów krwi.
Uznajemy trzy główne mechanizmy, dzięki którym szpik kostny staje się niewystarczający:
- Wewnętrzna wada komórek przedziału macierzystego;
- Immuno-zależne hamowanie hematopoetycznej proliferacji i różnicowania;
- Uszkodzenie mikrośrodowiska szpiku kostnego, wtórne do chorób immunologicznych lub zakażeń lub narażenia na określone czynniki fizyczne lub chemiczne
Leczenie opiera się na stopniu cytopenii i można je podzielić na podstawowe i wspomagające. Terapia wspomagająca (np. Transfuzje lub antybiotyki) ma na celu skorygowanie objawów niedokrwistości aplastycznej, bez faktycznego zarządzania przyczyną. Podstawowa interwencja może być oparta na przeszczepie szpiku kostnego lub na podawaniu leków immunosupresyjnych, zazwyczaj surowicy przeciw limfocytom w połączeniu z cyklosporyną.
przyczyny
Niedokrwistość aplastyczna ma zróżnicowaną etiologię i obejmuje zarówno formy dziedziczne, jak i nabyte (idiopatyczne i wtórne). Wśród dziedzicznych postaci przypomina się niedokrwistość Fanconiego i wrodzoną dyskeratozę, podczas gdy wśród nabytych bardzo często nie można znaleźć dokładnego czynnika wyzwalającego ( idiopatyczna niedokrwistość aplastyczna ). Do tej pory zidentyfikowano wiele substancji syntetycznych, których potencjał mielotoksyczny może powodować chorobę u osób predysponowanych genetycznie. Przyjrzyjmy się im szczegółowo.
Leki i substancje mielotoksyczne
Ryzyko nabytej niedokrwistości aplastycznej może wzrosnąć wraz z ekspozycją na niektóre substancje chemiczne i / lub niektóre leki . Czynniki te mogą powodować zależne od dawki lub sporadyczne działanie toksyczne (ze względu na nieprzewidywalne skutki i niezależne od podanej dawki). Pierwsza kategoria obejmuje wszystkie substancje cytostatyczne, które działają bezpośrednio na replikację komórek. Pestycydy (organofosforany i karbaminiany) i rozpuszczalniki organiczne, takie jak benzen, toluen i trinitrotoluen, odgrywają rolę w etiologii.
Nawet przypadkowe narażenie na promieniowanie jonizujące lub w celach terapeutycznych może spowodować aplazję szpikową. Marie Curie, znana z badań w dziedzinie radioaktywności, zmarła na niedokrwistość aplastyczną po długiej pracy bez ochrony materiałami radioaktywnymi; w tym czasie szkodliwe skutki promieniowania jonizującego były nadal nieznane.
Liczne leki mogą sporadycznie wywoływać niedokrwistość aplastyczną. Należą do nich: tolbutamid (przeciwcukrzycowy), metylofenylantoina (lek przeciwdrgawkowy), fenylobutazon (środek przeciwbólowy), chloramfenikol i chinakryna (środki przeciwdrobnoustrojowe). Ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że leki te są bezpieczne dla większości ludzi, a prawdopodobieństwo ich wystąpienia jest bardzo niskie.
zakażenia
Niektóre czynniki wirusowe mogą powodować nabytą niedokrwistość aplastyczną: parwowirus (parwowirus B19), wirus opryszczki ( wirus Epsteina-Barra, wirus cytomegalii ), flawiwirus (wirus zapalenia wątroby typu B, wirus zapalenia wątroby typu C, denga) i retrowirusy (HIV). Niedokrwistość aplastyczna występuje u około 2% pacjentów z ciężkim wirusowym zapaleniem wątroby. Choroba może również stanowić wynik zakażenia parwowirusem B19, który powoduje zakaźny rumień lub piątą chorobę u dzieci. Ten wirusowy czynnik czasowo blokuje całkowitą produkcję czerwonych krwinek (erytroblastopenia). Jednak w większości przypadków efekt ten pozostaje niezauważony, ponieważ krwinki czerwone żyją średnio 120 dni, a spadek produkcji nie wpływa znacząco na całkowitą liczbę krążących erytrocytów. Jednak u pacjentów z towarzyszącymi schorzeniami, takimi jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, w której cykl życia komórek ulega zmniejszeniu, zakażenie parwowirusem B19 może prowadzić do poważnego braku czerwonych krwinek. HIV może bezpośrednio zakażać przodków krwiotwórczych i powodować hipoplazję szpiku kostnego.
Inne czynniki ryzyka
Niedokrwistość aplastyczna może towarzyszyć innym chorobom, takim jak:
- Ciąża (często ustępuje samoistnie po porodzie);
- Choroby autoimmunologiczne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy i reumatoidalne zapalenie stawów;
- Zespoły mielodysplastyczne;
- Napadowa hemoglubinuria nocna (PNH, przewlekła niedokrwistość hemolityczna z małopłytkowością i / lub neutropenią).
Niedokrwistość aplastyczna może być związana z niektórymi rodzajami nowotworów i terapii przeciwnowotworowych (radioterapia lub chemioterapia).
patogeneza
Badania medyczne próbowały zrozumieć, w jaki sposób narkotyki, chemikalia i wirusy mogą powodować niedokrwistość aplastyczną. Najczęściej akceptowanym wyjaśnieniem jest to, że środki te są w stanie wywołać nieprawidłową reakcję immunologiczną w organizmie niektórych predysponowanych genetycznie ludzi. Reakcja jest wspierana przez aktywowane cytotoksyczne limfocyty T, które zaczynają uwalniać nadmiar cytokin, w szczególności interferon-γ i TNF-α; substancje te mogą zatem wywoływać apoptozę komórek macierzystych szpiku kostnego.
Dodatnia odpowiedź hematologiczna na leczenie lekami hamującymi układ odpornościowy (terapia immunosupresyjna) potwierdza udział składnika autoimmunologicznego w niedokrwistości aplastycznej.
objawy
Objawy niedokrwistości aplastycznej zależą od ciężkości pancytopenii obwodowej. Początek może być nagły (ostry) lub stopniowy, aby mógł się rozwijać w ciągu tygodni lub miesięcy.
Zmniejszona liczba erytrocytów (niedokrwistość), białych krwinek (leukopenia) i płytek krwi (małopłytkowość) powoduje większość objawów i objawów:
- Niedokrwistość : złe samopoczucie, bladość i inne związane z tym objawy, takie jak arytmie, zawroty głowy, ból głowy i ból w klatce piersiowej.
- Małopłytkowość : może być związana z objawami krwawienia, wybroczynami, wybroczynami, krwawieniami z nosa i dziąseł, spojówkami lub innymi krwawieniami z tkanek.
- Leukopenia : zwiększa ryzyko zakażenia. Zmniejszenie liczby granulocytów często powoduje zakażenia oportunistyczne wielu gatunków bakterii i grzybów (takich jak kandydoza jamy ustnej i zapalenie płuc).
Niedokrwistość aplastyczna może również powodować oznaki i objawy, które nie są bezpośrednio związane z małą liczbą komórek krwi, takie jak nudności i wysypki skórne. Brakuje splenomegalii, podobnie jak bóle kości, typowe dla białaczki. Do głównych przyczyn śmiertelności z powodu niedokrwistości aplastycznej należą infekcje i krwawienia.
diagnoza
Pacjenci z niedokrwistością aplastyczną przedstawiają obraz hipoplazji trzech głównych rdzeniastych łańcuchów proliferacyjnych (erytrocytów, białych krwinek i płytek krwi). Rozpoznanie niedokrwistości aplastycznej obejmuje wywiad, morfologię krwi i biopsję szpiku kostnego.
Pierwsze podejście polega na odróżnieniu stanu od czystej aplazji erytroidalnej. W niedokrwistości aplastycznej pacjent ma pancytopenię (tj. Niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość) związaną z wynikającym z tego zmniejszeniem wszystkich dojrzałych elementów krwi, które jednak pozostają w pewnym zakresie. Natomiast czysta aplazja erytroidalna charakteryzuje się selektywną redukcją lub całkowitym brakiem prekursorów czerwonych krwinek.
Pacjent przechodzi badania krwi w celu znalezienia wskazówek diagnostycznych, w tym całkowitej liczby krwinek, dawkowania elektrolitów i enzymów wątrobowych, badań czynności tarczycy i nerek oraz poziomu żelaza, witaminy B12 i kwasu foliowego.
Diagnoza może być potwierdzona przez biopsję szpiku kostnego (lub aspirację szpiku kostnego). Tak pobrana próbka jest badana pod mikroskopem, aby wykluczyć inne choroby hematologiczne. W rzeczywistości badanie pozwala ocenić ilość i typy obecnych komórek oraz zidentyfikować wszelkie anomalie chromosomalne. W przypadku niedokrwistości aplastycznej biopsja kości pozwala na precyzyjną ocenę ilościową hipoplazji komórkowej (zmniejszona komórkowość w porównaniu do wartości normalnych) i wykazuje wzrost adipocytów, podczas gdy nieprawidłowości chromosomalne nie występują zazwyczaj.
Poniższe badania mogą pomóc w ustaleniu rozpoznania niedokrwistości aplastycznej:
- Aspiracja szpiku kostnego i biopsja: wykluczenie innych przyczyn pancytopenii (tj. Znacznego nacieku nowotworowego lub zwłóknienia szpiku);
- Historia ostatnich ekspozycji jatrogennych na chemioterapię cytotoksyczną: może powodować przemijające zahamowanie czynności szpiku kostnego;
- Badania rentgenowskie, tomografia komputerowa (CT) lub badania obrazowe USG: mogą wykazywać powiększenie węzłów chłonnych (znak chłoniaka), nerek i kości rąk i rąk (nieprawidłowa anemia Fanconiego);
- RTG klatki piersiowej: można użyć do wykluczenia infekcji;
- Testy wątroby: w celu sprawdzenia choroby wątroby;
- Analiza mikrobiologiczna: wykrywanie obecności zakażeń;
- Oznaczanie poziomów witaminy B12 i folanu: niedobór tych witamin może zmniejszyć wytwarzanie krwinek w szpiku kostnym;
- Cytometria przepływowa i badania krwi w celu ustalenia możliwego obrazu klinicznego napadowej hemoglobinurii nocnej (PNH);
- Dawkowanie przeciwciał: do pomiaru kompetencji immunologicznych.
leczenie
Celem leczenia jest skorygowanie objawów związanych z pancytopenią obwodową ( leczenie podtrzymujące ) i wznowienie normalnej aktywności szpiku kostnego ( leczenie podstawowe ).
Niedokrwistość i małopłytkowość są kontrolowane przez transfuzje oparte na krwinkach czerwonych i koncentratach płytek krwi, szczególnie w celu zapobiegania śmiertelnym krwawieniom w sytuacjach awaryjnych. W przypadku zakażenia przepisana jest odpowiednia antybiotykoterapia dożylna.
Niedokrwistość aplastyczna z toksyczną etiologią jest przemijająca, a zatem odwracalna, ale konieczne jest niezwłoczne zawieszenie kontaktu z odpowiedzialną substancją chemiczną lub farmakologiczną.
Podstawowym leczeniem niedokrwistości aplastycznej jest wyleczenie choroby i obejmuje przeszczep szpiku kostnego lub zastosowanie leków immunosupresyjnych .
Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego (BMT) jest uważany za najlepszy sposób leczenia dzieci i młodych dorosłych z niedokrwistością aplastyczną. Multipotencjalne komórki macierzyste, pobrane od zgodnego dawcy (np. Rodzeństwo identyczne z HLA) i przeniesione do pacjenta, są w rzeczywistości zdolne do odtworzenia szpikowych linii proliferacyjnych. Jednak przeszczep szpiku kostnego jest procedurą, która przedstawia wiele zagrożeń i skutków ubocznych. Oprócz możliwego niepowodzenia przeszczepu istnieje możliwość, że nowo utworzone białe krwinki mogą zaatakować resztę ciała (stan znany jako „choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi”, czyli choroba przeszczepu przeciwko gospodarzowi). Z tego powodu wielu lekarzy woli stosować terapię immunosupresyjną jako leczenie pierwszego rzutu u osób w wieku powyżej 30-40 lat (ponieważ z trudem tolerują tę procedurę). Wynik przeszczepu szpiku kostnego różni się w zależności od wieku pacjenta i zależy od dostępności zgodnego dawcy.
Terapia farmakologiczna niedokrwistości aplastycznej obejmuje tłumienie układu odpornościowego i często obejmuje krótki cykl globulin anty-limfocytowych (ALG) lub anty-tymocytów (ATG), w połączeniu z leczeniem cyklosporyną przez kilka miesięcy, w celu modulowania układu odpornościowego. Ten protokół terapeutyczny wywołuje odpowiedzi w około 75% przypadków. Do kontrolowania reakcji alergicznych ATG mogą być potrzebne kortykosteroidy, podczas gdy niektóre leki stymulujące hematopoezę, w tym G-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów), są często stosowane w połączeniu z terapią immunosupresyjną w celu stymulacji odzyskiwania hematopoetycznego.
rokowanie
Przebieg choroby jest trudny do przewidzenia. Rokowanie w ciężkiej nieleczonej chorobie jest w większości przypadków słabe, podczas gdy przerwanie kontaktu toksycznego może być wystarczające do rozwiązania łagodniejszych przypadków. Na szczęście terapia może skutecznie kontrolować niedokrwistość, jeśli zostanie rozpoczęta natychmiast, a leczenie lekami immunosupresyjnymi lub przeszczepem szpiku kostnego gwarantuje średnio 5-letnie przeżycie dla około 70% pacjentów. Wskaźnik przeżycia po przeszczepie szpiku kostnego jest korzystniejszy dla młodych osób w wieku poniżej 20 lat.
Nawroty są częste i pacjent musi być poddawany regularnym badaniom lekarskim, aby ustalić, czy nadal jest w stanie remisji. Nawrót po leczeniu ATG / cyklosporyną można czasem kontrolować, powtarzając cykl terapeutyczny.
U niektórych pacjentów z niedokrwistością aplastyczną rozwija się napadowa hemoglobinuria nocna (PNH, przewlekła niedokrwistość hemolityczna z małopłytkowością i / lub neutropenią). Początek PNH można interpretować jako mechanizm przezwyciężenia zniszczenia mikrośrodowiska szpiku kostnego, w którym pośredniczy układ odpornościowy.
Ciężka niedokrwistość aplastyczna może rozwinąć się w zespoły mielodysplastyczne i białaczkę.
