Ogólność i definicja
Epigenetyka zajmuje się badaniem wszystkich dziedzicznych modyfikacji, które prowadzą do zmian w ekspresji genów bez zmiany sekwencji DNA, a więc bez powodowania zmian w sekwencji tworzących ją nukleotydów.
Z drugiej strony, używając bardziej technicznego języka, możemy powiedzieć, że epigenetyka bada wszystkie te modyfikacje i wszystkie te zmiany, które są w stanie zmieniać fenotyp osobnika, bez zmiany genotypu.
Zasługę wymyślenia terminu „epigenetyka” przypisuje się biologowi Conradowi Halowi Waddingtonowi, który w 1942 r. Zdefiniował go jako „gałąź biologii, która bada przyczynowe interakcje między genami a ich produktem i ustanawia fenotyp ”.
Wyjaśnione w tych kategoriach epigenetyka może wydawać się dość złożona; aby lepiej zrozumieć tę koncepcję, może być użyteczne otworzenie małego nawiasu na temat tworzenia DNA i sposobu, w jaki zachodzi transkrypcja zawartych w nim genów.
Transkrypcja DNA i Gene
DNA jest zawarte w jądrze komórkowym. Ma strukturę podwójnej helisy i składa się z powtarzających się jednostek zwanych nukleotydami.
Większość DNA zawartego w naszych komórkach jest zorganizowana w konkretne podjednostki zwane nukleosomami .
Nukleosomy składają się z centralnej części (zwanej rdzeniem) złożonej z białek zwanych histonami, wokół których owija się DNA.
Zestaw DNA i histonów stanowi tak zwaną chromatynę .
Transkrypcja genów zawartych w DNA zależy dokładnie od opakowania tego ostatniego w nukleosomach. W rzeczywistości proces transkrypcji genów jest regulowany przez czynniki transkrypcyjne, konkretne białka, które wiążą się ze specyficznymi sekwencjami regulatorowymi obecnymi w DNA i które są zdolne do aktywacji lub represji - zależnie od genów specyficznych dla danego przypadku.
DNA o niskim poziomie upakowania umożliwi zatem czynnikom transkrypcyjnym dostęp do sekwencji regulacyjnych. I odwrotnie, DNA o wysokim poziomie pakowania nie pozwoli im na dostęp.
Poziom upakowania jest określony przez same histony i przez modyfikacje, które można wprowadzić w ich strukturze chemicznej.
Bardziej szczegółowo, acetylacja histonów (tj. Dodanie grupy acetylowej w określonych miejscach aminokwasów, które tworzą te białka) powoduje, że chromatyna przybiera konformację „bardziej zrelaksowaną” umożliwiającą wejście czynników transkrypcyjnych, a następnie transkrypcja genu. Z drugiej strony, deacetylacja usuwa grupy acetylowe, powodując zagęszczenie chromatyny, a tym samym blokowanie transkrypcji genu.
Sygnały epigenetyczne
W świetle tego, co do tej pory powiedziano, możemy potwierdzić, że jeśli badania epigenetyczne mogą zmienić zmiany fenotypu, ale nie genotyp jednostki, sygnał epigenetyczny jest tą modyfikacją, która może zmienić ekspresję określonego genu, bez zmiany sekwencji nukleotydowej.
W konsekwencji możemy stwierdzić, że acetylacja histonów, o których mówiliśmy w poprzednim akapicie, może być uważana za sygnał epigenetyczny; innymi słowy, jest to modyfikacja epigenetyczna zdolna do wpływania na aktywność genu (który może być transkrybowany lub nie) bez zmiany jego struktury.
Innym rodzajem modyfikacji epigenetycznej jest reakcja metylacji zarówno DNA, jak i samych histonów.
Na przykład metylacja (tj. Dodanie grupy metylowej) DNA w miejscu promotora zmniejsza transkrypcję genu, którego aktywacja jest dokładnie regulowana przez to samo miejsce promotora. W rzeczywistości miejsce promotora jest specyficzną sekwencją DNA znajdującą się powyżej genów, której zadaniem jest umożliwienie inicjacji transkrypcji tego samego. Dodanie grupy metylowej w tym miejscu powoduje zatem rodzaj masy, który utrudnia transkrypcję genu.
Jeszcze inne przykłady znanych modyfikacji epigenetycznych to fosforylacja i ubikwitynacja .
Wszystkie te procesy z udziałem białek DNA i histonów (ale nie tylko) są regulowane przez inne białka, które są syntetyzowane po transkrypcji innych genów, których aktywność można z kolei zmienić.
Jednak najciekawszą osobliwością modyfikacji epigenetycznej jest to, że może ona mieć miejsce w odpowiedzi na zewnętrzne bodźce środowiskowe dotyczące, dokładnie, otaczającego nas środowiska, naszego stylu życia (w tym odżywiania) i naszego stan zdrowia.
W pewnym sensie modyfikację epigenetyczną można rozumieć jako adaptacyjną zmianę sterowaną przez komórki.
Zmiany te mogą być fizjologiczne, jak to ma miejsce w przypadku neuronów, które przyjmują epigenetyczne mechanizmy uczenia się i pamięci, ale mogą być również patologiczne, jak ma to miejsce na przykład w przypadku zaburzeń psychicznych lub nowotworów.
Innymi ważnymi cechami modyfikacji epigenetycznych są odwracalność i dziedziczenie . W rzeczywistości te modyfikacje mogą być przesyłane z jednej komórki do drugiej, chociaż wciąż mogą ulegać dalszym zmianom w czasie, zawsze w odpowiedzi na bodźce zewnętrzne.
Wreszcie, modyfikacje epigenetyczne mogą występować na różnych etapach życia, nie tylko na poziomie embrionalnym (kiedy komórki się różnicują), jak kiedyś sądzili, ale także wtedy, gdy organizm jest już rozwinięty.
Aspekty terapeutyczne
Odkrycie epigenetyki i modyfikacji epigenetycznych można szeroko wykorzystać w dziedzinie terapeutycznej w celu potencjalnego leczenia różnych rodzajów patologii, w tym patologii typu nowotworowego (nowotwory).
W rzeczywistości, jak wspomniano, modyfikacje epigenetyczne mogą mieć również charakter patologiczny; dlatego w tych przypadkach można je zdefiniować jako rzeczywiste anomalie.
Następnie naukowcy wysunęli hipotezę, że jeśli na te zmiany mogą mieć wpływ bodźce zewnętrzne i mogą się one manifestować i dalej zmieniać przez całe życie organizmu, możliwe jest interweniowanie na nie przy użyciu określonych cząsteczek z zamiarem zgłoszenia sytuacji w warunkach normalności. To jest coś, czego nie można zrobić (przynajmniej jeszcze nie), gdy przyczyna choroby leży w prawdziwej mutacji genetycznej.
Aby lepiej zrozumieć tę koncepcję, możemy posłużyć się przykładem wykorzystania przez naukowców wiedzy o epigenetyce w dziedzinie terapii przeciwnowotworowych.
Epigenetyka i nowotwory
Jak wiadomo, patologie nowotworowe pochodzą z mutacji genetycznych, które prowadzą do powstawania złośliwych komórek, które rozmnażają się bardzo szybko, powodując chorobę.
Jednak widzieliśmy, że - przy tych samych mutacjach genetycznych - ten sam nowotwór może się rozwijać inaczej i w różnych formach, od jednej osoby do drugiej (na przykład u osoby może rozwinąć się piorunująca postać, podczas gdy w innej formie przewlekłe). Naukowcy uważają, że ten inny sposób manifestowania patologii jest dokładnie regulowany przez zjawiska leżące u podstaw epigenetyki.
W szczególności zaobserwowano, że w wielu postaciach nowotworowych mechanizmy epigenetyczne prowadzące do wystąpienia choroby opierają się właśnie na metylacji i acetylacji DNA i histonów (patrz akapit „Sygnały epigenetyczne”).
Badania w tej dziedzinie doprowadziły zatem do syntezy molekuł, które są nadal testowane, które są w stanie działać na poziomie tych mechanizmów epigenetycznych i sprawować nad nimi pewną kontrolę.
Oczywiście, nie działając bezpośrednio na DNA - a zatem nie działając na mutację genetyczną, która powoduje sam nowotwór - te potencjalne leki nie są rozdzielcze, ale mogą spowolnić lub zatrzymać postęp patologii nowotworowej, a jednocześnie mogą pozwolić na zmniejszenie dawek podawanej chemioterapii nowotworów, znacznie poprawiając jakość życia pacjenta, a także wydłużając oczekiwaną długość życia.
Jednak mechanizmy epigenetyki są nie tylko zaangażowane w rozwój patologii nowotworowych, a wiedza zdobyta do tej pory może dostarczyć nowych i użytecznych wskazówek dla syntezy coraz skuteczniejszych i specyficznych leków do leczenia chorób, dla których nadal nie ma terapii celowanych.
