Acetylocholina jest neuroprzekaźnikiem, substancją wytwarzaną przez nasz organizm w celu przenoszenia impulsów nerwowych do wielu punktów w centralnym i obwodowym układzie nerwowym. Neurony, które wydzielają acetylocholinę, nazywane są cholinergikami; analogiczna mowa dla jej receptorów, które wyróżniają się w receptorach nikotynowych i muskarynowych. Różne stężenie i konformacja chemiczna tych receptorów i pokrewnych izoform w tkankach oznacza, że różne leki, które zakłócają działanie acetylocholiny, mogą wywoływać efekty, które są przeważnie ograniczone do jednego sektora, a nie innego. Pomimo tej różnorodności strukturalnej acetylocholina jest zdolna do wiązania się z obydwoma receptorami, ponieważ część cząsteczki, która oddziałuje z receptorami muskarynowymi, różni się od receptorów nikotynowych. Jest to jeden z powodów, dla których acetylocholina nie jest stosowana bezpośrednio do celów terapeutycznych: ponieważ działa na wszystkie receptory cholinergiczne organizmu (zarówno muskarynowe, jak i nikotynowe), jej działanie jest zbyt szerokie i niezbyt specyficzne.
Acetylocholina była pierwszym odkrytym neuroprzekaźnikiem dzięki badaniom Otto Loewiego koronowanym w 1924 r. Z chemicznego punktu widzenia acetylocholina powstaje w wyniku połączenia cząsteczki choliny z acetylokoenzymem A (acetyl -CoA); pierwsza to mała cząsteczka skoncentrowana w błonach fosfolipidowych, podczas gdy acetylo-CoA reprezentuje metaboliczny związek pośredni między glikolizą a cyklem Krebsa. Synteza acetylocholiny z tych dwóch substancji zachodzi wzdłuż końca aksonalnego; natychmiast po syntezie jest on następnie przechowywany w pęcherzykach, które wiążą się z membraną presynaptyczną, gdy pojawia się impuls nerwowy, łącząc się i uwalniając jego zawartość przez egzocytozę. W tym momencie acetylocholina uwalniana w szczelinie synaptycznej może swobodnie dotrzeć do receptorów postsynaptycznych i oddziaływać z nimi, depolaryzując komórkę i ustępując tworzeniu potencjału czynnościowego w włóknie nerwowym lub włóknie mięśniowym, które pobudziło; bezpośrednio po tej interakcji większość acetylocholiny jest natychmiast rozkładana przez acetylocholinoesterazę (ACHE). Jest to enzym umieszczony w pobliżu receptorów cholinergicznych, gdzie działa poprzez zerwanie wiązania między octanem i choliną; ta ostatnia substancja jest łatwo reabsorbowana przez terminal presynaptyczny i stosowana do syntezy nowej acetylocholiny (dzięki enzymowi acetylotransferazy choliny). Działanie tego enzymu jest bardzo ważne, ponieważ pozwala na przerwanie transmisji impulsu nerwowego.
Acetylocholina jest przekaźnikiem wszystkich nerwów, które kontrolują dobrowolną muskulaturę (patrz płytka nerwowo-mięśniowa); jednak, chociaż na tym poziomie wywołuje efekt pobudzenia, w układzie przywspółczulnym wykonuje głównie działania hamujące (większość neuronów współczulnych wydziela epinefrynę, podczas gdy większość neuronów przywspółczulnych wydziela acetylocholinę). Cząsteczka ta powoduje spowolnienie akcji serca, podczas gdy stymuluje wydzielanie gruczołów oskrzelowych, ślinowych, żołądkowych i trzustkowych, zwiększając perystaltykę jelit i ogólnie wszystkie funkcje trawienne. Podobnie jak na płytkach napędowych mięśni szkieletowych i po zwojowych zakończeniach przywspółczulnego układu nerwowego, acetylocholinę można znaleźć na poziomie synaps między włóknami zwojowymi a neuronami zwojowymi układu współczulnego i przywspółczulnego. rdzenia nadnerczy, jak również w niektórych synapsach centralnego układu nerwowego.
Działania muskarynowe odpowiadają czynnikom indukowanym przez acetylocholinę uwalnianą przez poanglionowe zakończenia przywspółczulne nerwów, z dwoma istotnymi wyjątkami:
Acetylocholina powoduje uogólnione rozszerzenie naczyń, chociaż większość naczyń nie jest unerwiona przez układ przywspółczulny.
Acetylocholina powoduje wydzielanie przez gruczoły potowe, które są unerwione przez włókna cholinergiczne współczulnego układu nerwowego.
Działania nikotynowe odpowiadają działaniom acetylocholiny uwalnianej na poziomie zwojowych synaps układu współczulnego i przywspółczulnego, płytki nerwowo-mięśniowej mięśni dobrowolnych i zakończeń nerwowych nerwów splankowych otaczających komórki wydzielnicze rdzenia nadnerczy.
Zgodnie z przewidywaniami, efekty podobne do działania acetylocholiny mogą być wytwarzane przez substancje zdolne do stymulowania receptorów cholinergicznych (parasympatykomimetyki) lub blokowania działania acetylocholinoesterazy (antycholinesterazy). Równocześnie działanie acetylocholiny może być blokowane przez substancje zdolne do wiązania się z receptorami cholinergicznymi, co czyni je niedostępnymi do odbierania sygnału przekazywanego przez acetylocholinę (leki antycholinergiczne). Spójrzmy na kilka przykładów.
Kurary powodują śmierć przez porażenie mięśni, blokując działanie acetylocholiny na błonach mięśniowych (gdzie znajdują się receptory nikotynowe); z drugiej strony fizostygmina przedłuża działanie acetylocholiny poprzez blokowanie cholinesterazy, podczas gdy jad czarnej wdowy stymuluje nadmierne uwalnianie. Gazy nerwowe blokują również ten enzym, powodując, że acetylocholina pozostaje zakotwiczona w swoich receptorach; śmiertelne działanie tych gazów jest przydatne do badania wpływu interakcji między acetylocholiną i jej receptorami muskarynowymi: kaszel, ucisk w klatce piersiowej, nadmierne wydzielanie oskrzeli do obrzęku płuc, nudności, wymioty, biegunka, zwiększone wydzielanie śliny, zwężenie źrenic i trudności w widzeniu, zmniejszenie częstości akcji serca do zatrzymania i nietrzymania moczu. Z drugiej strony, z powodu akumulacji acetylocholiny w receptorach nikotynowych, występują takie objawy, jak: bladość skóry, tachykardia, nadciśnienie tętnicze, hiperglikemia i zmiany wpływające na układ mięśniowo-szkieletowy, zwłaszcza osłabienie i łatwe wyczerpanie mięśni, drżenie i skurcze. W przypadku akumulacji acetylocholiny mięśnie szkieletowe mogą być sparaliżowane i może nastąpić śmierć w wyniku paraliżu skurczu mięśni. Wreszcie, wpływ na centralny układ nerwowy obejmuje skurcze toniczno-kloniczne typu padaczkowego, aż do depresji ośrodków oddechowych i śmierci. Zwykle występuje to z powodu asfiksji spowodowanej porażeniem przepony i mięśni międzyżebrowych. Botox, trująca toksyna stosowana w nieskończenie małych stężeniach w medycynie estetycznej, ma również związek z acetylocholiną; w rzeczywistości dzięki swojemu działaniu zapobiega jego uwalnianiu z pęcherzyków. W ten sposób Botox powoduje wiotkie paraliż mięśni, stając się zabójczy, gdy mocno angażuje oddechowe; w tym sensie jest przeciwny działaniu tężca, charakteryzującego się spastycznym paraliżem, który jest jednak niezależny od acetylocholiny. Pilokarpina, lek stosowany głównie w okulistyce do zwężania źrenicy i stymulowania łzawienia oka (przydatny w leczeniu jaskry) jest agonistą muskarynowym; w rzeczywistości wiąże się z muskarynowymi receptorami acetylocholiny. W tym sensie pilokarpina przeciwdziała działaniu atropiny, która jest zamiast tego antagonistą muskarynowym i jako taka hamuje aktywność przywspółczulnego (parasympatolitycznego). Atropina blokuje receptory muskarynowe, podczas gdy kurara blokuje receptory nikotynowe.
