Choroba Fabry'ego

ogólność

Choroba Fabry'ego jest rzadką dziedziczną chorobą genetyczną spowodowaną mutacją genu GLA.

Rysunek: struktura alfa-galaktozydazy A.

Gen GLA znajduje się na chromosomie X i koduje enzym zwany alfa-galaktozydazą A. Enzym ten odgrywa fundamentalną rolę w procesie rozkładu lipidu, znanego jako globotriesosylceramide.

U osób z chorobą Fabry'ego enzym alfa-galaktozydaza A działa słabo; odpowiednio. cząsteczki globotriesosylceramide mają tendencję do nadmiernego gromadzenia się w niektórych organellach wewnątrzkomórkowych - lizosomach - z poważnym cierpieniem dla zaangażowanych komórek.

Choroba Fabry'ego jest odpowiedzialna za objawy kliniczne na poziomie neurologicznym, dermatologicznym, ocznym, żołądkowo-jelitowym, mózgowo-naczyniowym, nerkowym i sercowym.

Aby z całą pewnością zdiagnozować zespół Fabry'ego, niezbędny jest odpowiedni test genetyczny.

Obecnie nie ma terapii zdolnych do specyficznego wyleczenia zespołu Fabry'ego, lecz tylko leczenie o charakterze objawowym (tj. Mające na celu złagodzenie objawów).

Wśród tych zabiegów objawowych najważniejsza jest enzymatyczna terapia zastępcza, która obejmuje podawanie analogu, wytworzonego w laboratorium, enzymu alfa-galaktozydazy A.

Co to jest choroba Fabry'ego?

Choroba Fabry'ego jest dziedziczną chorobą genetyczną wynikającą z gromadzenia się, w ścianie naczyń krwionośnych, w tkankach i narządach szczególnego rodzaju lipidów, zwanych globotriesosilceramide .

Choroba Fabry'ego jest sfingolipidozą i jest częścią heterogenicznej grupy tak zwanych lizosomalnych chorób spichrzeniowych .

Znaczenie sfingolipidozy i lizosomalnej choroby spichrzeniowej

W skrócie, lizosomalne choroby spichrzeniowe stanowią grupę około 50 rzadkich chorób dziedzicznych, mających wspólne wadliwe działanie określonej kategorii organelli wewnątrzkomórkowych: lizosomów . Ta nieprawidłowość zależy od niedoboru enzymu i prowadzi do nieprawidłowej akumulacji liposomów lub glikoprotein w samych lizosomach, aw konsekwencji do utraty funkcji komórkowej.

Zwracając się następnie do sfingolipidozy, są to szczególne lizosomalne choroby spichrzeniowe, charakteryzujące się szkodliwą akumulacją niektórych specyficznych sfingolipidów w lizosomach.

Sfingolipid jest lipidem, którego tworzenie molekularne obejmuje cząsteczkę sfingozyny .

Jakie jest zadanie lizosomów?

Lizosomy są małymi pęcherzykami, zazwyczaj obecnymi w komórkach eukariotycznych, których zadaniem jest rozkładanie i trawienie obcych cząsteczek, makrocząsteczek lub substancji, które nie są już przydatne dla komórki.

Lizosomy można zdefiniować jako układ trawienny komórki eukariotycznej.

Inne nazwy choroby Fabry'ego

Choroba Fabry'ego jest znana pod kilkoma innymi nazwami, którymi są:

Choroba Andersona-Fabry'ego ;
Rozlana angiokeratoma ;
Niedobór alfa-galaktozydazy A.

przyczyny

Warunek wstępny: zestaw chromosomalny człowieka zawiera dwa chromosomy płciowe: chromosom X i chromosom Y.

Dwie szczególne kombinacje X i Y określają płeć osoby: kombinację XX, która charakteryzuje płeć żeńską, oraz kombinację XY, która odróżnia płeć męską .

Choroba Fabry'ego występuje na skutek mutacji w genie GLA, zlokalizowanym na chromosomie płciowym X.

W normalnych warunkach (w związku z brakiem mutacji) gen ten koduje (tj. Wytwarza) enzym lizosomalny, zwany alfa-galaktozydazą A, który odgrywa zasadniczą rolę w rozkładaniu wyżej wymienionego globotriozyloceramidu, sfingolipidu, na prostsze składniki.

Jednak u osób z chorobą Fabry'ego zmutowany gen GLA wytwarza mniej alfa-galaktozydazy A niż jest to konieczne, a to wiąże się z postępującą akumulacją nienaruszonych (tj. Niepoddanych rozkładowi) cząsteczek globotriozyloceramidu, wewnątrz lizosomów, z następczym uszkodzeniem i cierpieniem zaangażowane komórki.

Innymi słowy, podczas gdy u ludzi ze zdrowym GLA widzimy prawidłowy rozkład globotriesosylceramide wewnątrz lizosomów, u ludzi ze zmutowanym GLA ten sam proces rozkładu jest niewystarczający do zaspokojenia potrzeb komórki, która z tego powodu on jest chory.

Które narządy i tkanki są najbardziej dotknięte mutacjami GLA

U osób z chorobą Fabry'ego, komórkami ludzkiego ciała najbardziej dotkniętymi mutacjami GLA są:

Komórki, które tworzą ścianę naczyń krwionośnych,
Komórki nerki,
Komórki serca
Komórki układu nerwowego (neurony).

Ta informacja jest ważna dla zrozumienia przyczyny symptomatologii charakteryzującej chorobę Fabry'ego.

dziedzictwo

Choroba Fabry'ego jest przykładem recesywnej choroby dziedzicznej sprzężonej z chromosomem X, podobnie jak hemofilia .

Szczególną cechą recesywnych chorób dziedzicznych związanych z chromosomem X jest to, że aby mogły się objawić z poważnymi objawami, wszystkie chromosomy X każdej komórki muszą posiadać ten sam zmutowany gen. Ma to kilka implikacji:

Kobiety z tylko jednym chromosomem X prezentującym mutację genetyczną są na ogół w doskonałym zdrowiu (z wyjątkiem rzadkich przypadków), ale są nosicielkami choroby dziedzicznej.
U tych osób - nazywanych „zdrowymi nosicielami” - całkowity lub prawie całkowity brak symptomatologii wynika z faktu, że zdrowy chromosom X kompensuje nieprawidłowe zachowanie zmutowanego chromosomu X.
Mężczyźni, którzy rodzą się ze związku zdrowego mężczyzny ze zdrowym nosicielem, mają 50% szans na zachorowanie. Osoby te dziedziczą chromosom X od matki, a ten chromosom może być zmutowany lub zdrowy.
U mężczyzn opisane zjawisko kompensacji chromosomów nie występuje u zdrowych nosicieli, ponieważ chromosom X jest tylko jeden.
Jedyne chore kobiety to kobiety z oboma zmutowanymi chromosomami X. W takich sytuacjach w rzeczywistości nie ma kompensacji chromosomowej, a sytuacja jest porównywalna z sytuacją człowieka z chromosomem X prezentującym mutację genetyczną.
Należy podkreślić, że obecność dwóch zmutowanych chromosomów X u kobiety jest prawdziwą rzadkością, ponieważ wymaga nieprawdopodobnego związku między chorym mężczyzną a zdrową kobietą-nosicielką.
W świetle tego, co stwierdzono w poprzednich punktach dotyczących kompensacji chromosomów i nieprawdopodobieństwa związku między chorym mężczyzną a zdrowym nosicielem, recesywne choroby dziedziczne związane z chromosomem X są znacznie łatwiej zauważalne u mężczyzn.

Choroba Fabry'ego szanuje prawie całkowicie każdy z powyższych punktów: jedyna rozbieżność - jeśli chcemy to tak nazwać - dotyczy zdrowych nosicieli, którzy częściej wykazują symptomatologię nieistotną w porównaniu z innymi chorobami dziedzicznymi tego samego pisania.

epidemiologia

Choroba Fabry'ego jest jedną z najczęstszych chorób spichrzania lizosomalnego.

Jeśli z powodu częstości występowania w populacji męskiej istnieje dość wiarygodne oszacowanie (1 przypadek na każde 40 000–60 000 noworodków), ze względu na częstość występowania w populacji kobiet istnieje bardzo niewiele wiarygodnych danych.

Według niektórych badań dotyczących rozprzestrzeniania się na różnych rasach świata wydaje się, że choroba Fabry'ego dotyka wszystkie grupy etniczne świata, z niewielką preferencją dla białej rasy.

Objawy i komplikacje

Z symptomatologicznego punktu widzenia, choroba Fabry'ego pojawia się we wczesnym dzieciństwie, z bardzo łagodnymi objawami, które są trudne do złapania, czasami nawet ze strony doświadczonego oka.

Przez lata problemy stawały się coraz bardziej widoczne, a dotknięci nimi ludzie cierpieli bardziej; na tym etapie nawet identyfikacja choroby przez lekarzy jest prostsza.

Typowymi objawami i objawami choroby Fabry'ego są:

Ból kończyn (rąk i stóp) i ból żołądkowo - jelitowy .
Znany również jako acroparestesia, ból kończyn kończyn wydaje się być związany z uszkodzeniem niektórych nerwów obwodowych. Z drugiej strony ból żołądkowo-jelitowy wydaje się wynikać z nieprawidłowego działania naczyń krwionośnych, które zaopatrują organy przewodu pokarmowego;
Ciemne plamy na skórze . Plamy te pojawiają się w gromadach i nazywane są angiokeratoma ;
Anhidrosis, czyli niezdolność do wydzielania potu lub hipohydroza, czyli nieprawidłowe zmniejszenie pocenia się;
Zmętnienie rogówki . Zmętnienie rogówki, znane także jako rogówka, które odróżnia chorobę Fabry'ego, nie pogarsza zdolności wzrokowych pacjenta;
Problemy ze słuchem . Wśród nich są szumy uszne i pewien stopień głuchoty;
Zawroty głowy ;
Nudności ;
Poczucie powtarzającego się zmęczenia ;
Biegunka .

Rycina: angiokeratoma u pacjenta z zespołem Fabry'ego.

Powikłania choroby Fabry'ego

W zaawansowanym stadium choroba Fabry'ego angażuje ważne narządy i struktury anatomiczne, takie jak nerki, serce i naczynia krwionośne mózgu, powodując ich uszkodzenie i upośledzając ich funkcję.

Głównymi konsekwencjami zajęcia nerek, serca i naczyń krwionośnych mózgu przez chorobę Fabry'ego są:

Choroby serca, takie jak zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, walwulopatie, kardiomiopatia restrykcyjna, niewydolność serca itp. Są one wynikiem masowej akumulacji globotriosilceramidu w komórkach serca i często prowadzą do śmierci.
Niewydolność nerek . Podobnie jak w przypadku chorób serca, wywodzi się z masowej akumulacji globotriesosylceramide w komórkach nerek i stanowi ważną przyczynę śmierci.
Predyspozycje do epizodów zakrzepicy, udaru, przemijających ataków niedokrwiennych itp.

Kompletny zbiór wszystkich objawów, objawów i powikłań choroby Fabry'ego
Objawy neurologiczne	Acroparestesia; astenia; Nietolerancja na ciepło, zimno i ćwiczenia; Utrata słuchu i szum uszny.
Objawy dermatologiczne	angiokeratoma; Zmniejszone pocenie się (hipohydroza) lub brak pocenia się (anhidrosis).
Objawy żołądkowo-jelitowe	Ból poposiłkowy, skurcze brzucha, nudności i biegunka; Zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
Objawy oczne	Cornea verticillata; Uszkodzenia naczyń spojówkowych i siatkówki oraz zmętnienia soczewkowe.
Objawy naczyniowo-mózgowe	zakrzepica; Przemijające ataki niedokrwienne; niedowład połowiczy; Zawroty głowy / poczucie niestabilności; Stroke.
Objawy sercowe	Przerost lewej komory; Prowadzić defekty; zaburzenia rytmu serca; Nadciśnienie przedsionkowe; choroba niedokrwienna serca; Dusznica bolesna; Walwulopatie (zwłaszcza niewydolność mitralna); duszność; Zawał mięśnia sercowego.
Objawy nerek	Białkomocz i izostenuria; Zmiany w reabsorpcji kanalikowej, wydzielaniu i wydalaniu; Zwiększenie stężenia mocznika we krwi; Niewydolność nerek.

diagnoza

Choroba Fabry'ego jest trudnym do zdiagnozowania stanem, szczególnie w pierwszej dekadzie życia pacjenta.

Ogólnie rzecz biorąc, aby sformułować prawidłową diagnozę choroby Fabry'ego, podstawowe znaczenie mają: dokładne badanie fizyczne, dokładna historia, badanie historii rodziny pacjenta, test enzymatyczny do pomiaru aktywności alfa-galaktozydazy A w leukocyty i test genetyczny.

Ten ostatni jest testem diagnostycznym, który eliminuje wszelkie wątpliwości w przypadku jakichkolwiek podejrzeń, a to pozwala ustalić dokładne konotacje mutacji przeciwko genowi GLA.

terapia

Leczenie choroby Fabry'ego polega na substytucyjnej terapii enzymatycznej, która polega na podaniu pacjentowi repliki oryginalnego brakującego enzymu, utworzonego w laboratorium, a mianowicie alfa-galaktozydazy A.

Zatem celem enzymatycznej terapii zastępczej jest dostarczenie pacjentom czegoś, co jest w stanie naśladować funkcje normalnego, fizjologicznego enzymu.

Enzymatyczna terapia zastępcza, badana pod kątem choroby Fabry'ego, nie pozwala na leczenie tej ostatniej - niestety mutacja GLA pozostaje przez całe życie - ale pozwala na złagodzenie całej symptomatologii (w szczególności bólu) z dobrym wyniki. Więcej informacji można znaleźć w kartach leków: