Choroba Pompego (choroba magazynowania glikogenu typu II): co to jest? Przyczyny i terapia G.Bertelli

ogólność

Choroba Pompego (lub choroba magazynowania glikogenu typu II ) jest rzadkim zaburzeniem dziedzicznym charakteryzującym się nadmierną akumulacją glikogenu .

Uszkodzenia wynikające z braku usuwania tego polimeru glukozy wyrażają się przede wszystkim w wątrobie, mięśniu sercowym i mięśniach szkieletowych, które ulegają stopniowemu osłabieniu .

Choroba Pompego jest spowodowana aberracją genetyczną, która powoduje defekt aktywności enzymu alfa-1, 4-glukozydazy kwasowej ( GAA lub kwasu maltazy ) w lizosomach (organelli wewnątrzkomórkowych, gdzie degradacja różnych typów cząsteczek).

Infantylna postać glikogenozy typu II prowadzi do poważnej postaci kardiomegalii, która może spowodować śmierć w wyniku dekompensacji krążeniowo-oddechowej w drugim roku życia. Jednak w późnym stadium choroby Pompego objawy ograniczają się do mięśnia i, w porównaniu z wariantem dziecięcym, postęp tej postępującej miopatii jest stosunkowo łagodny.

Co

Glycogen: kluczowe punkty

Glikogen jest głównym rezerwowym polisacharydem w komórkach zwierzęcych.
Glikogen składa się z podjednostek glukozy i jest gromadzony jako źródło depozytu w cytozolu wątroby (gdzie jest szczególnie obfity), mięśni szkieletowych i, w mniejszym stopniu, nerki.
Glikogen jest wykorzystywany przez organizm do podtrzymywania poziomu cukru we krwi w okresach postu, zwykle między posiłkami iw nocy.

Czym jest glikogenoza?

Glikogenoza to grupa rzadkich chorób spowodowanych dziedzicznym niedoborem jednego lub więcej enzymów zaangażowanych w metabolizm glikogenu . Warunki te są połączone z nadmiarem złogów glikogenu w różnych narządach.

Choroba Pompego - glikogenoza typu II: co to jest?

Choroba Pompego jest dziedzicznym, przewlekłym i postępującym stanem patologicznym, charakteryzującym się akumulacją glikogenu w komórkach lub niektórych organellach wewnątrzkomórkowych, takich jak lizosomy.

Z powodu defektu enzymu odpowiedzialnego za degradację glikogenu, ten ostatni gromadzi i uszkadza serce, mięśnie nóg i ramion oraz mięśnie oddechowe.

Choroba Pompego: synonimy i terminologia

Zwana także chorobą magazynowania glikogenu typu 2, choroba Pompego należy do grupy zaburzeń spichrzania lizosomalnego .

Synonimy tej patologii są liczne i obejmują:

Niedobór kwasu alfa-1, 4-glukozydazy ;
Glikogenoza spowodowana niedoborem kwasowej maltazy ;
Choroba przechowywania glikogenu typu 2 (określana również jako: choroba magazynowania glikogenu typu II ; choroba przechowywania glikogenu, typ 2 lub GSD, typ 2 );
Choroba magazynowania glikogenu typu 2 .

przyczyny

Choroba Pompego - glikogenoza typu II: jakie są przyczyny?

Choroba Pompego jest lizosomalną chorobą spichrzeniową spowodowaną wrodzonym niedoborem enzymu lizosomalnego - zwanego alfa-1, 4-kwaśną glukozydazą (lub kwaśną maltazą ) - zwykle odpowiedzialnego za usuwanie glikogenu .

W przypadku choroby przechowywania glikogenu typu II wada tego enzymu powoduje:

Zaburzenia spowodowane niezdolnością organizmu do prawidłowego stosowania glukozy przechowywanej jako glikogen;
Zmiany spowodowane przez akumulację samego glikogenu w lizosomach (wewnątrz lizosomalnych) lub poza nimi (pozana lizosomalne).

Niedobór enzymu u podstaw choroby Pompego jest w istocie wszechobecny, ale wynikające z niego uszkodzenia wyrażają się przede wszystkim w niektórych narządach (w tym w sercu i / lub mięśniach szkieletowych).

Jak przenosi się chorobę Pompego?

U podstaw choroby Pompego znajdują się mutacje genu GAA, znajdujące się na chromosomie 17q23 .
Defekt genu jest przenoszony w sposób autosomalny recesywny : oznacza to, że rodzice muszą być zarówno „zdrowymi nosicielami” mutacji, a przy każdej ciąży będą mieli 25% ryzyko generowania dzieci cierpiących na chorobę Pompego, 50% prawdopodobieństwo mieć zdrowe dzieci i 25% mieć zdrowe dzieci, które nie są nosicielami.
Mutacje patogenetyczne glikogenozy typu II są heterogeniczne, dlatego obraz kliniczny choroby jest zmienny. Niektóre aberracje są bardziej powszechne niż inne. W każdym przypadku, wynikiem jest upośledzenie normalnej aktywności enzymu lizosomalnego, z którego wynika nagromadzenie glikogenu.

Objawy i powikłania

Choroba Pompego - glikogenoza typu II: jak się manifestuje?

Choroba Pompego ma złożony i niejednorodny obraz kliniczny, który zależy od różnego stopnia niedoboru kwaśnej alfa-1, 4-glukozydazy, prawdopodobnie związanego z różnymi mutacjami genu GAA, który koduje ten sam enzym.

Zazwyczaj choroba magazynowania glikogenu typu II charakteryzuje się zmiennym uszkodzeniem tkanki mięśniowej (mięśnia sercowego, mięśni szkieletowych i oddychania) i wątroby.

Ogólnie rzecz biorąc, upośledzenie aktywności lizosomów stopniowo prowadzi do niedoboru siły mięśniowej.

Dziecinna forma

Infantylna postać choroby Pompego występuje przed 3 miesiącami życia z:

Hipotonia mięśni szkieletowych;
Rozszerzenie języka;
Trudności w ssaniu i połykaniu;
Kardiomiopatia przerostowa;
Postępująca hepatomegalia;
Upośledzenie umysłowe.

Najpoważniejsze są infantylne formy choroby Pompego, ponieważ prowadzą do:

Kardiomegalia (rozszerzenie serca, które może spowodować śmierć z powodu niewydolności serca);
Ciężkie osłabienie mięśni, z opóźnionym nabyciem lub regresją zdolności motorycznych.

W przypadku braku leczenia w infantylnych postaciach choroby Pompego śmierć następuje przed dwoma latami życia z powodu dekompensacji krążeniowo-oddechowej .

Postać późna lub dorosła

W późnych postaciach - czyli w każdym wieku po pierwszym roku życia - u młodzieży lub „dorosłego” początku glikogenozy typu II, postęp jest powolny i konsekwencje są mniej niekorzystne niż infantylne, ponieważ serce jest ogólnie oszczędzane.

Choroba Pompego dotyczy głównie mięśni, dotkniętych osłabieniem, które zaczyna się od kończyn dolnych i kończy się problemami oddechowymi .

Z biegiem czasu ta miopatia może prowadzić do niezdolności do samodzielnego poruszania się, podczas gdy zdolność wentylacyjna jest stopniowo upośledzana, co prowadzi do niewydolności oddechowej. Bez leczenia pacjenci z chorobą magazynowania glikogenu typu II muszą mieć wentylację wspomaganą lub tracheostomię.

uwaga

Jeśli chodzi o obraz kliniczny, forma niemowlęca i późna stanowią dwie skrajności choroby Pompego. Pomiędzy tymi dwoma wariantami istnieje szerokie spektrum form pośrednich .

diagnoza

Jak powstaje diagnoza glikogenozy typu 2?

Rozpoznanie choroby Pompego opiera się na obserwacji klinicznej i dowodach na niedobór enzymów. W szczególności, aby potwierdzić podejrzenie, aktywność enzymatyczną GAA mierzy się w hodowanych fibroblastach skóry, w limfocytach lub w próbce biopsji mięśniowej:

U dzieci z infantylną postacią choroby Pompego aktywność kwaśnej alfa-1, 4-glukozydazy jest praktycznie nieobecna;
W późnej postaci stwierdza się różne poziomy resztkowej aktywności enzymu.

Ponadto można przeprowadzić analizę genetyczną (w tym prenatalną), wyszukując mutacje w genie GAA . Wczesna diagnoza może pomóc poprawić jakość życia pacjentów.

Choroba Pompego: diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa późnej formy pojawia się wraz z innymi przyczynami miopatii.

Infantylną formę choroby Pompego należy odróżnić głównie od:

Choroba Werdniga-Hoffmana (typ SMA 1);
Kardiomiopatia przerostowa (idiopatyczna lub metaboliczna).

Choroba Pompego: czy diagnoza prenatalna jest możliwa?

Diagnostyka prenatalna choroby Pompego może być przeprowadzona poprzez:

Pomiar aktywności enzymatycznej na świeżych kosmkach kosmówkowych w 12. tygodniu ciąży;
Poszukaj mutacji genu GAA w komórkach płodu pobranych z płynu owodniowego w 15. tygodniu ciąży.

Obecnie choroba ta nie jest objęta badaniami przesiewowymi noworodków (uwaga: do tej pory trwają eksperymenty pilotażowe w niektórych regionach, w tym w Toskanii i Wenecji Euganejskiej).

leczenie

Choroba Pompego: jakie zabiegi są dostępne?

Dostępne obecnie opcje leczenia choroby przechowywania glikogenu typu 2 są reprezentowane przez enzymatyczną terapię zastępczą : od 2006 r. Unia Europejska zezwoliła na wprowadzenie do obrotu leku sierocego w leczeniu pacjentów cierpiących na chorobę Pompego, zwana alglukozydazą alfa . W praktyce terapia obejmuje okresowe podawanie dożylne (raz na dwa tygodnie) enzymu wytwarzanego biotechnologicznie drogą rekombinacji.

Aby dowiedzieć się więcej: Alglucosidase alfa - co to jest, wskazówki i warunki użytkowania »

Enzymatyczna terapia zastępcza jest bardziej skuteczna, jeśli jest podawana we wczesnym stadium choroby. Jeśli chodzi o wyniki możliwe do uzyskania dzięki temu podejściu, enzymatyczna terapia zastępcza rekombinowaną ludzką GAA jest bardzo skuteczna w dziecięcej chorobie Pompego, ponieważ znacznie przedłuża przeżycie i zmniejsza kardiomiopatię. W niektórych późnych formach to podejście terapeutyczne może prowadzić do stabilizacji choroby.